北京治疗白癜风中医医院 http://baidianfeng.39.net/bdfby/yqyy/肥厚型心肌病（HCM）是一种以心肌肥厚为特征的心肌疾病，主要表现为左心室壁增厚，通常指二维超声心动图测量的室间隔或左心室壁厚度≥15mm，或者有明确家族史者厚度≥13mm，通常不伴有左心室腔的扩大，需排除负荷增加如高血压、主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚[1-2]。
流行病学
中国成年人群HCM患病率为80/10万，粗略估算中国成人患者超过万。HCM是青少年和运动员猝死的主要原因之一。
病因与发病机制
绝大部分HCM呈常染色体显性遗传，约60%的成年HCM患者可检测到明确的致病基因突变，40%~60%为编码肌小节结构蛋白的基因突变（已发现27个致病基因与HCM相关），5%~10%由其他遗传性或非遗传性疾病引起，另外还有25%~30%是不明原因的心肌肥厚。HCM的发病机制仍有待明确。
病理表现
HCM患者心脏质量增加，可达正常质量的2倍（约g），甚至0g以上。大体病理可见心脏肥大、心壁不规则增厚、心腔狭小，一般左心室壁肥厚程度重于右心室。组织病理可见心肌纤维排列紊乱及形态异常等。
分型
根据超声心动图检查，HCM患者分为梗阻性、非梗阻性及隐匿梗阻性3种类型。这种分型有利于指导患者治疗方案的选择，是目前临床最常用的分型方法。另外约有3%的患者表现为左心室中部梗阻性HCM。此外，根据心肌肥厚部位，也可分为心尖心肌肥厚、右心室心肌肥厚和孤立性乳头肌肥厚的HCM。
诊断
01
症状
HCM患者临床症状变异性大，一些患者可长期无症状，而有些患者首发症状就是猝死。儿童或青年期确诊的HCM患者症状较多、预后较差。症状与左心室流出道梗阻、心功能受损、快速或缓慢型心律失常等有关，主要包括劳力性呼吸困难、胸痛、心悸、晕厥或者先兆晕厥、心脏性猝死（SCD）、HCM扩张期表现等。
肥厚性心肌病中肥厚心脏的示意图（图片来源：“Hypertrophiccardiomyopathy:areview”）
02
体征
HCM体格检查所见与患者疾病状态有关，典型体征与左心室流出道梗阻有关，在心尖和胸骨左缘之间可闻及递增递减型杂音，左心室流出道梗阻加重的因素可使心脏杂音增强。无或梗阻很轻的患者可无明显的阳性体征。
03
辅助检查
除了进行全面的心脏病史和家族史信息收集、体格检查以外，还需对所有患者进行心电学、影像学等检查，包括心电图、超声心动图、动态心电图监测、运动负荷检查、心脏磁共振成像、冠状动脉计算机断层成像或冠状动脉造影、心内导管检查等。这些方法临床上比较成熟不再一一赘述。
04
基因诊断
推荐对所有HCM患者进行基因辅助诊断及遗传咨询。推荐所有临床诊断为HCM的患者进行基因筛查，检测方法对能承受经济负担的患者，可行全外显子或全基因组筛查，并对筛出的候选致病位点进行一代测序验证。重点分析筛查基因包括编码肌小节致病基因、HCM相关类型综合征的致病基因等。HCM致病基因的外显率为40%~%，发病年龄也存在很大的异质性，对基因诊断的结果解释应谨慎。
应当确定HCM患者直系亲属是否临床受累或者遗传受累。如果HCM患者筛查出了明确的致病突变，其直系亲属不管是否存在临床表现，均推荐一代测序检测验证此致病突变。并同时对所有直系亲属（尤其是携带该突变的亲属）进行仔细的临床检查。如果先证者尚未进行基因检测，或检测结果为阴性，或检测到尚未报道过的临床意义不确定的突变时，其一级亲属应行详细的临床检查。由于存在外显延迟或年龄依赖的遗传外显性，亲属需定期临床复查。HCM相关致病基因如下图。
HCM相关致病基因（图片来源：“Thegeneticsofhypertrophiccardiomyopathy”）
05
病因诊断和鉴别诊断
（1）肌小节蛋白编码基因突变约60%HCM是由肌小节蛋白的编码基因突变所致，临床表现就是典型的HCM，基因诊断是确诊和鉴别诊断的主要手段之一。（2）糖原贮积病该病鉴别要点主要是多系统的临床表现，严重的左心室肥厚，早期进展为扩张期，常伴心室预激和传导异常等心电图表现，除传统的检查外基因检测有确诊价值，主要有Danon病和单磷酸腺苷激活蛋白激酶γ2亚基编码基因突变（PRKAG2）心脏综合征。（3）Anderson-Fabry病成年HCM的患者中有0.5%~1%最终确诊为该病。GLA基因突变导致溶酶体内缺乏α-半乳糖苷酶A（α-GalA）是其病因。超声心动图和心脏磁共振成像、心肌病理检查有特异表现，确诊有赖于α-半乳糖苷酶A酶活性的测定，基因检测也可用于该病的诊断。（4）Friedreich共济失调是一种常染色体隐性遗传病，为X25基因第一内含子(GAA)n发生异常扩增或X25基因点突变所致。临床主要表现为进行性步态和肢体共济失调、腱反射消失、病理征阳性和骨骼异常。34%~77%的患者伴有心肌肥厚。（5）线粒体疾病核DNA或线粒体DNA突变所致，多系统受累，以对有氧代谢需求高的脑、骨骼肌以及心肌表现为主。心脏病变见于40%的患者，其中心肌肥厚最常见。实验室检查血乳酸、丙酮酸最小运动量试验阳性，心肌活检表现特异。基因分析发现核DNA或者线粒体DNA突变等有助于确诊。（6）畸形综合征一些畸形综合征合并心肌肥厚，仔细体检能够发现其他器官受累的临床表现。最常见的是编码丝裂原活化蛋白激酶通路蛋白的基因突变所致，包括Noonan、LEOPARD、Costello和心面皮肤综合征（CFC）。这些综合征多合并发育异常，基因检测有助于确诊。（7）系统性淀粉样变该病可多系统受累，常累及心脏，左心室肥厚通常为对称性，可明显增厚，但心电图表现为低电压或者正常电压。除心室肌外，房间隔和瓣膜也可发生增厚。组织病理检查能够确诊。总之，HCM相关综合征临床罕见，心肌肥厚是其特点之一，一般会同时累及其他系统或者器官，并且各有特点，这与肌小节蛋白编码基因突变导致的HCM不同，临床上出现特殊征象（如智力发育迟缓、感音神经性耳聋、视力受损、步态失衡、感觉倒错/感觉异常/神经性疼痛、腕管综合征、肌无力、雀斑样痣/咖啡牛奶斑、血管角质瘤等）时，要完善相关检查，明确HCM相关综合征等情况，基因诊断是主要的鉴别手段之一。（8）强化运动引起的心肌肥厚无HCM家族史、心肺运动功能较好，超声心动图常显示左心室腔内径增大、室壁轻度均匀增厚（不出现极端不对称或者心尖肥厚），通常不合并左心房增大、严重的左心室舒张功能异常和组织多普勒显示的收缩速度的减低，终止体能训练可使肥厚程度减轻。（9）高血压引起的心肌肥厚有长期的高血压病史，心肌肥厚通常呈对称性，肥厚心肌为均匀的低回声，一般室壁厚度≤15mm，经严格血压控制6~12个月后左心室肥厚程度减轻或者消退。（10）主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜主动脉瓣狭窄心肌肥厚70%~80%为对称性轻度肥厚，超声心动图可明确。先天性主动脉瓣下隔膜临床表现与主动脉瓣狭窄类似，需要仔细行心脏超声检查，MRI检查能清晰可见隔膜存在。（11）冠心病合并心肌肥厚冠心病患者多有相关危险因素，心电图R波电压一般不高，超声心动图通常不会出现明显的非对称性左心室肥厚、左心室流出道梗阻和收缩期二尖瓣前向运动（SAM）征象。（12）内分泌异常导致的心肌肥厚肢端肥大症，过度分泌肾上腺髓质激素的疾病（如嗜铬细胞瘤）会导致心肌肥厚，治疗这些内分泌疾病后左心室肥厚会缓慢逆转。（13）药物导致的心肌肥厚长期使用一些药物，包括促代谢合成的类固醇、他克莫司(tacrolimus)和羟氯喹，可以导致左心室肥厚，但室壁很少会15mm，停药后左心室肥厚可以逆转。
遗传咨询
HCM的遗传性和心原性猝死风险较高，因此指导HCM患者优生优育，从而在根源上对HCM进行预防，具有非常重要的社会意义。首先，直接对HCM患者进行基因检测有助于指导患者选择合适的生育方式，最大程度的减轻后代患病的风险。胡金柱等[3]对女性HCM患者进行详细临床评估及遗传基因检测，根据检测结果指导患者选择合适受孕方式，体现了基因检测在指导优生优育方面的巨大优势。
其次，对计划妊娠的HCM女性患者进行产前遗传诊断，可指导患者优生优育和采取早期预防猝死的防范措施。产前遗传诊断是指在妊娠初期对患者外周血、羊水及脐带血等进行基因检测，有助于早期发现胎儿是否携带致病基因，由于HCM的基因-表型关系存在相当大的异质性，并非所有致病基因携带者在其一生中均会出现临床表型，因此该方法在伦理学、检测时机、准确性和安全性等方面仍存在诸多问题。其他手段如体外授精、使用捐赠的配子以及胚胎植入前遗传学诊断（preimplantationgeneticdiagnosis，PGD）的优点是既不会影响胚胎的进一步发育又避免了遗传性疾病胎儿的出生，可使因为遗传问题而不能生育的夫妇顺利生育健康婴儿[3]。
Kuliev等[4]对9组患有遗传性心肌病的夫妻进行了PGD，明确了其在遗传性心肌病中应用的优势及安全性，但其适应证及其所带来的伦理学问题仍值得我们进一步深入研究。
结语
综上所述，家族肥厚型心肌病是一种遗传异质性疾病，主要是由编码心肌肌节蛋白的基因突变所导致的最常见的遗传性心脏病，是青年人及运动员心原性猝死的主要原因。临床表现复杂多样，可表现为无症状、心绞痛、晕厥和猝死等。影像学诊断是目前HCM的主要诊断方法。治疗以缓解症状和防治并发症为主，包括药物治疗和非药物治疗。近年来，基因检测也逐渐应用于该病的早期诊断、危险分层、个体化治疗及优生优育。临床应用高通量基因检测测序技术（应用全外显子测序有助于临床辅助确诊及鉴别诊断表型相似的其他疾病）为揭示其基因型-表型关系提供了可能，并有助于疾病危险分层和早期诊治。将基因检测技术与辅助生殖技术结合可以指导患者优生优育，是从根源上对HCM进行防治，为具有遗传高风险的夫妇带来了福音，具有广阔的社会需求和发展前景，但其有效性和安全性仍有待于进一步证实。
参考文献：
[1]沈亦时,傅国胜,孙雅逊.肥厚型心肌病的诊疗进展[J].临床心电学杂志,(1).[2]赵梦林,于婕,祖凌云.肥厚型心肌病的诊断和防治进展[J].中国心血管杂志,,22(5):-.[3]胡金柱，李菊香，曹青，等．基因检测在肥厚型心肌病患者优生优育和治疗中的指导作用[J]．临床心血管病杂志，(6):-.[4]ulievA,PomerantsevaE,PollingD，etal.PGDforinheritedcardiacdiseases[J]．ReprodBiomedOnline，，24(4)
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