原创刘丽平SIFIC感染视界收录于话题#感染感控专家谈9个
22岁青年突然心力衰竭、肌无力，命悬一线，谁是幕后“元凶”？
——结合病例谈罕见病在EICU的救治
一位风华正茂的22岁青年，正沉浸在大学毕业的兴奋和对未来美好生活的憧憬之中。也许是毕业前有较多事物需要处理，青年感到劳累后有些许胸闷、气短，呼吸困难。以为过几天会缓解，谁知道胸闷、气短却愈发严重。急诊医院EICU后，又出现了休克、高乳酸血症、肌无力、急性肝功能不全、心力衰竭、脑出血等一系列急危症状。用EICU主任刘丽平教授的话说，诊断过程可谓疑点重重，救治过程惊心动魄，病情变化几度波澜再起，好在最后峰回路转，柳暗花明。
这位青年到底患了什么病？诊断治疗过程中有哪些疑点、难点？刘教授团队面对凶险、危急的病情变化，采取了哪些治疗措施？患者预后如何？让我们跟着刘教授一起在案例中缓缓剥开层层迷雾，一步步找出隐藏在幕后的“元凶”。
案例分享
一、病史简介
患者，男，22岁。
主诉：劳累后乏力胸闷、气短半月，加重4天。
现病史：患者自年6月25日以来，出现胸闷、气短，6月28日4时因胸闷气短加重急医院急诊科就诊。
二、入院检查
T：36.8℃，P：次/分，R：40次/分，BP：/78mmHg，
端坐位，神情极度烦躁，呼吸急促。双肺听诊呼吸音粗，腹软，无压痛、无反跳痛，肠鸣音3次/分。
神经系统：颈软，脑膜刺激症(一)，病理征阴性(一)。四肢肌力4级。
1、血常规：WBC18.^9/L、N84.4%，PLT^9/L；
2、肝功能：ASTU/L，ALT72U/L，CKU/L，CK-MBU/L，LDHU/L；
3、炎症标志物：IL-.1pg/ml，PCT5.63ng/ml；
4、BNP：pg/ml；
5、血气：PH7.，PommHg，cLac25mmoL/L；
1、心脏彩超提示：①全心轻度扩大，右心为著；②.二、三尖瓣反流(轻度)，肺动脉瓣反流(少量)；③肺动脉高压(中度)；④心包积液少量；⑤心动过速(心律次/分)；⑥左心收缩功能正常(供参考)；
2、胸部CT：
三、初步诊断：
代谢性酸中*
高乳酸血症
急性肝功能不全
心力衰竭
肌无力？
四、诊疗方案与病情进展情况
1、自诉呼吸困难；嘴唇发绀，血氧饱和度78%（面罩吸氧3L/min）；
2、血气：PH7.，PommHg，Na+.80moL/L，CL96.00mol/L，cLac26mmoL/L，BE-22.7mmol/L；
3、给予气管插管；
4、纤维支气管镜检查见：气道通畅，气道黏膜充血水肿，痰不多，无异物。
1、血压：70/30mmHg，CVP：25cmH2O；
2、相关检查结果：C06.52L/min，C14.23L/min/m2，SV72ml/min，SVR，ScvO%，cLac26mmoL/L；
3、考虑患者为分布性休克，给予去甲肾上腺素（1.2ug/kg/min）升压、补液治疗后，血压维持在/60mmHg；
4、给头孢他啶抗感染。
1、8:00：患者休克症状及相关指标进行性加重，血压70/30mmHg，给予去甲肾上腺素（12.8ug/kg/min）、肾上腺素(1ug/kg/min)升压；
2、9:00：给予给予ECMO；
3、患者代谢性酸中*、高乳酸血症加重，查血气：PH7.，乳酸27mmoL/L，BE-22.7mmol/L；动脉氧分压mmHg，静脉氧分压91mmHg；
4、中心静脉血氧饱和度91%，尿量20ml/h；
5、11:00给予CRRT。
1、病例分析：患者乳酸酸中*症状及休克症状仍持续加重，四肢末梢皮温低，是什么原因导致组织利用氧的能力减低？导致高乳酸血症原因是中*？先天代谢疾病？亦或者是遗传疾病？为了进一步明确病因，医生再次追问病史，结果如下：
①饮食史：食用小龙虾。
②个人史：无吸*、夜游史。
③既往史：既往因肌无力就诊于兰大二院，曾考虑线粒体肌病。
④家族史：母亲和舅舅有活动后心动过速表现。
2、12:00给予输注亚甲蓝；甲泼尼龙mg治疗。建议完善基因检测，但家属拒绝。
1、患者休克症状及相关指标进一步加重。双侧瞳孔散大，5mm，对光反射迟钝。血压持续在65/45mmHg；
2、患者代谢性酸中*持续加重，血气示：PH6.，乳酸31mmoL/L，BE-26.7mmol/L；
3、15：00组织了MDT。专家讨论认为：①患者既往有肌无力病史，线粒体肌病待排？②考虑皮肌炎可能。③建议追加甲泼尼龙mg、给予人免疫球蛋白25g治疗。
1、患者病情逐渐稳定，血压稳定。双侧瞳孔4mm，对光反应迟钝；
2、血气：PH6.，乳酸24mmoL/L，BE-26.7mmol/L；
3、升压药开始减量：①肾上腺素由1ug/kg/min减至0.8ug/kg/min；②去甲肾上腺素12.8ug/kg/min；
4、复查乳酸：20mmoL/L；
5、血压：维持在/60mmHg。
1、升压药再次逐渐减量：①肾上腺素由0.8ug/kg/min减至0.5ug/kg/min；②去甲肾上腺素由12.8ug/kg/min减至10.8ug/kg/min；
2、血压：维持在/60mmHg；CVP20cmH2O；中心静脉血氧饱和度88%；
3、乳酸：16mmoL/L
4、继续器官支持治疗：①呼吸机辅助呼吸；②ECMO；③CRRT；④营养支持；
5、继续给予改善微循环，营养支持等综合治疗：①给予头孢他啶（2g，3次/日）抗感染治疗；②甲泼尼龙1g（连用3天后减量）；③人免疫球蛋白25g（连用5天后停药）；④维生素B、辅酶Q10，ATP、胸腺法新。
1、WBC、N、PCT、乳酸变化情况：
2、患者意识逐渐清楚，相关指标逐渐好转，撤出ECMO、减停去甲肾上腺素；
3、查体：四肢感觉障碍，肌力0级，反射未引出，病理征（一）。
4、查阅既往就诊病历，显示：
①年因肌无力，就诊于兰大二院神经内科，心电图提示心动过速，风湿免疫自身抗体阴性。肌电图检查提示：双腓总神经运动神经传导速度及潜伏期均正常，诱发电位波幅均降低。生化提示：CKU/L，CK-MB65U/L，LDHU/L。甲功正常，病理征阳性。未查乳酸。
②年因肌无力再次就诊于兰大二院神经内科，心电图提示窦性心动过速，头颅核磁提示：①胼胝体压部可见一小点状异常信号影，可逆性胼胝体压部综合征多考虑；②透明隔间系增宽。③脑部MRA未见明显异常。TCD、颈部血管彩超未见明显异常。肌电图提示：右三角肌可疑肌源性损害改变，余未见明显异常。查CKU/L，CK-MBU/L，LDHU/L。病理征阳性。未查乳酸。
5、追问家族史，得知：
①患者母亲和舅舅均有劳累后肌无力和心动过速，未明确诊断。
②父亲家族中有男性远亲被诊断为假肥大性肌营养不良（DMD），智力正常。③母亲家族中有男性亲属有遗传性肌营养不良（点突变），具体病因不详，目前已存活至20岁，四肢无力，生活不能自理，但语言、吞咽功能、智力大致正常。
6、多次组织省内外专家、院内专家MDT，根据患者高乳酸血症、休克等临床表现及治疗后的反应，结合既往史、家族史，考虑其原发病可能为线粒体肌病。为了进一步明确诊断，积极完善了线粒体相关基因检测、重症肌无力检测、肌肉活检、自身免疫检测等相关检查。
1、患者间断发热，乳酸升高，再次出现休克。给予去甲肾上腺素0.1ug/Kg/min；
2、痰培养回报：鲍曼不动杆菌。痰PCR结果提示：金葡、MASA、鲍曼阳性，余阴性。血培养回报：阴性。甲功：阴性。自身抗体：ANA抗体阳性。
3、胸部CT提示：肺炎。
4、头颅CT提示：弥漫性脑出血、脑水肿。
5、脑脊液检测：压力：mmH2O，颜色：清亮，葡萄糖：6.62mmol/L；生化未见明显异常。
6、调整抗菌药物为：舒普深+替加环素+万古霉素联合应用。
1、结合患者的临床表现和各项检查结果，目前患者的主要诊断和存在问题为：
重症肺炎，呼吸衰竭；
脓*症，脓*性休克；
代谢性酸中*，乳酸酸中*；
肌无力；
弥漫性脑出血，脑水肿；
遗传代谢相关疾病（线粒体肌病？）
2、再次组织省内专家会诊，专家组就患者脑出血的原因进行临床讨论，并调整治疗方案：
①临床分析：ECMO治疗过程中抗凝未过量，暂未用抗凝药，血小板检测结果为10^9/L。患者为什么会出现脑出血呢？根据治疗过程、药物情况、结合病史等，会诊专家推测引起脑出血的原因，并逐一进行排查，去伪存真，找到元凶：
感染引起脑血管弥漫性出血？
原发病引起脑出血？
其他原因？
②调整治疗方案：
继续呼吸机辅助呼吸、CRRT；
血NGS送检；
抗感染药物调整为：舒普深（3g，3次/日）+替加环素（50mg，2次/日）+达托霉素
甲泼尼龙减至80mg，qd（连用3天）；
给予维生素（B族）、辅酶Q10、ATP、左旋肉*碱，左旋精氨酸，左卡尼汀、胸腺法新等改善微循环、营养神经、脱水和营养支持等综合治疗。
1、患者意识清楚，上肢远端肌力1级，四肢感觉异常，病理征阴性；
2、呛咳能力差，痰液增多，给予气管切开。
1、患者病情平稳，WBC、N、PCT、CK、乳酸、LDH等变化情况：
2、相关检查结果回报：
①肌肉活检：非炎性肌病；②外周血NGS：人巨细胞病*；③自身抗体阴性。
1、患者再次出现休克，尿量ml/日，给予去甲肾上腺素0.2ug/Kg/min升压。
2、间断性发热，白细胞升高（第15天-17天分别为：31.^9/L、41.^9/L、47.^9/L），乳酸升高（波动在7-8mmol/L，住院第14天乳酸为3.2mmol/L），反复血培养结果均阴性；
3、腹部查体有压痛；腹水颜色微混，白细胞：71*10^6/L，粘蛋白阳性，生化未见明显异常。
4、调整抗感染方案：泰能（0.5g，4次/日）+替加环素（mg，2次/日）+更昔洛韦（0.5g，2次/日）。
1、患者病情逐渐好转。WBC、N、PCT、乳酸等指标均有所好转。
2、头颅CT提示：弥漫性脑出血较前吸收，脑水肿减轻。
3、脑脊液检测：压力mmH2O；颜色清亮；葡萄糖5.62mmol/L；生化未见明显异常。
1、患者意识清楚；上肢远端肌力2级，近端0级；
2、减停去甲肾上腺素，血压波动在-/98-65mmHg之间；
3、乳酸波动于2-4mmol/L；
4、停CRRT，尿量维持在ml/日；
5、抗感染治疗降阶梯：舒普深+复方新诺明。
6、增加各种康复训练，包括呼吸功能训练、膈肌起搏辅助练习等。
1、患者病情再次出现变化。高热，PLT进行性降低为^9/L，相关检查指标呈现高胆红素血症。ASTU/L，ALT72U/L，TBILumol/L，DBIL.5umol/L，IBIL21.3umol/L。大量腹水，检测粘蛋白实验阳性，红细胞0*10^6/L，白细胞*10^6/L。
2、尿培养示：近平滑念珠菌。痰培养示：鲍曼+粘质沙雷。
3、多次组织MDT，通过超声检查、实验室检测等方法查找引起*疸的可能原因和不断调整诊疗方案。给予血浆置换+双重血浆分子吸附系统（DPMAS）；调整抗感染治疗方案为：美罗培南（1g，3次/日）+复方新诺明+伯沙康唑+更昔洛韦。
1、患者*疸减退，相关感染指标降低，凝血功能好转。四肢远端肌力2级。
2、抗感染治疗再次降级：舒普深+复方新诺明。
3、患者出现排汗不良，胃肠功能欠佳。脱机困难，呛咳反射弱，痰多，肺不张。
4、头颅MR示：双侧大小脑半球及脑桥多发微出血灶。
五、最后诊断
1、基因检测结果：
外显子基因序列阴性。
线粒体突变，突变基因：TRNLA＞G。
关联疾病：Melas综合征。
2、肌肉活检：电镜示：肌膜下、肌原纤维间线粒体增多、堆积，部分体积增大，个别线粒体可疑晶格状样包涵体形成，考虑线粒体肌病可能。病理诊断：考虑肌源性损害，结合电镜，考虑线粒体肌病。
3、最后诊断
线粒体肌病
线粒体危象
脓*症、脓*性休克
MODS(呼吸、循环、肝、肾、凝血、神经、代谢）
脑出血
六、后续治疗和患者预后
1、医院ICU刘大为教授、神经内科魏妍平教授进行MDT讨论，确定进一步诊疗方案。
2、住院第67天，患者意识清楚，各项感染指标降低。四肢远端肌力3级，近端2-级。减停抗菌药物，脱离呼吸机给予T管吸氧。进行康复功能训练（包括膈肌起搏训练、VEST、端坐和耸肩、肌力训练、呼吸训练、语音阀、起立床、针灸、电刺激等）。
3、四个多月后（11月10日），患者已经能自主下地活动。
通过案例回顾线粒体病相关知识
一、关于线粒体病
线粒体病是指因线粒体DNA(mtDNA)或细胞核DNA(nDNA)突变,导致线粒体的结构及功能异常的一组多系统受累疾病,属于母系遗传病。线粒体病常常累及骨骼肌和中枢神经系统,单纯骨骼肌受累称为线粒体肌病,同时出现中枢神经系统病变时称为线粒体脑肌病(ME)。
线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)综合征是ME较常见的亚型，约占ME的80。MELAS最早于由Pavlakis提出,以卒中样发作、癫痫发作、认知与精神障碍、高乳酸血症、肌肉疲劳无力为主要临床特点。约80%的MELAS患者由mtDNAAG突变引起，其次是mtDNA13GA突变，其他mtDNA或nDNA突变所致相对少见。
二、临床特点
临床上,线粒体肌病可以表现为近端肌无力、肌肉疼痛、活动耐力下降,也可以累及眼外肌和延髓肌群等,当呼吸肌受累时可以发生呼吸衰竭。患者因线粒体功能突变,导致能量代谢障碍产生症状,并可能伴有高乳酸血症、卒中样发作、眼外肌瘫痪、癫痫等。
MELAS综合征多见于青少年和成人,发病高峰年龄在10～30岁，尤以5~15岁最为好发。
卒中样发作是MELAS综合征的核心症状，可出现在所有患者的任何病程阶段。急性起病，发病越早，病情越严重，可反复发作。
运动不耐受和(或)肌无力是MELAS常见症状之一。出现在73%～89%的患者中。运动不耐受可以是MELAS的首发症状，常伴随心率加快和呼吸急促。少数患者出现四肢近端无力，个别患者出现眼睑下垂、眼外肌瘫痪，偶见呼吸肌受累。
认知和行为功能障碍以及精神症状的发生率较高，其他常见的MELAS综合征神经系统症状还包括癫痫、偏头痛伴呕吐和感音神经性耳聋等。
三、家族史
线粒体肌病多为母系遗传，散发患者相对少见。但在母系遗传的同一家系中，不同患者的临床表现可以有显著的异质性，如部分患者的母亲仅表现为糖尿病、耳聋或身材矮小。
四、MELAS综合征诊断
MELAS综合征是一种多系统疾病,由于其临床表现复杂多样,尤其是首次发病的患者往往缺乏MELAS综合征的典型特征和疾病的动态特点,因此临床诊断较为困难。
线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作诊断标准
A：核心证据
1.有卒中样发作a。
2.颅脑影像学显示局限于皮质和(或)皮质下、不符合单一血管支配的病灶，随访复查病灶可完全或部分可逆。
B：支持证据
1.以下临床表现至少满足1条：认知/精神障碍、癫痫发作、感觉神经性耳聋、糖尿病、身材矮小、毛发异常、运动不耐受、胃肠功能障碍、心肌病/心脏传导异常、肾病等。
2.血/脑脊液乳酸显著增高或磁共振波谱成像显示病灶/脑脊液乳酸峰。
3.≥2次卒中样发作。
4.家系成员临床表现为1种或多种B(支持证据)下第1项，且符合母系遗传。
C：确诊证据
1.骨骼肌活体组织检查病理发现线粒体异常的证据：即改良Gomori三色染色发现不整红边纤维b，和(或)琥珀酸脱氢酶染色发现琥珀酸脱氢酶活性异常肌纤维和(或)琥珀酸脱氢酶深染的小血管，或电镜发现异常线粒体。
2.基因检测检出明确的线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作相关的线粒体DNA或核DNA致病突变。
注：a包括头痛伴或不伴呕吐、癫痫发作、偏盲或皮质盲、失语、偏身感觉障碍或偏瘫；b不整红边纤维＞2%；确诊线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作：A(至少1项)+C(至少1项)；很可能线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作：A(至少1项)+B(至少2项)；可能线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作：A(至少1项)+B(至少1项)；疑诊线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作：A(2项均符合)
五、治疗
临床上，线粒体病以对症治疗为主，因其病变累及全身多系统，需要多学科的联合管理。治疗原则为通过药物、饮食调节和运动管理等改善或纠正不正常的病理和生理过程，及时治疗各个系统的损害以及预防各种并发症。
药物治疗是否有效目前缺乏循证医学证据。长期选择服用下列药物可能有益，包括核*素、辅酶Q10、艾地苯醌、维生素E、硫辛酸、维生素C、谷胱甘肽、左旋肉碱、天冬氨酸、维生素B1、亚叶酸、牛磺酸。其中辅酶Q10和艾地苯醌的最大剂量均为10mgkg-1d-1、L-精氨酸的剂量为0.15～0.50gkg-1d-1、牛磺酸为9g/d。仅有少数患者对糖皮质激素敏感，此例患者因为存在严重线粒体危象，给予大剂量激素冲击有效。
小结
线粒体病因其发病机制复杂、临床表现多且首次发病的患者往往缺乏典型特征，临床诊断较为困难，易漏诊、误诊。对临床可疑的线粒体病患者需联合实验室、影像学检查及肌肉活检辅助诊断,特异性的基因突变是其确诊的金标准。
面对疑难罕见病，要充分发挥多学科联合管理优势，通过MDT，广开思路，明确诊断，及时调整诊疗方案，使罕见急危重症患者的救治得到保障；在危重症患者救治中，应抓紧时机，借助ECMO、CRRT、呼吸机、血浆置换等高端诊疗技术，为患者提供可靠的脏器支持；重视重症康复技术的全程应用，更好的改善危重患者预后，提高患者生活质量。
原标题：《感染感控专家谈丨刘丽平：22岁青年突然心力衰竭、肌无力，命悬一线，谁是幕后“元凶”？》