心肌炎是指由各种感染性和非感染性原因引起的心肌炎症，如病毒、药物不良反应或毒素。心肌炎该如何进行诊断、风险分层和管理？本文对此进行了汇总。
心肌炎的流行病学
年，全球心肌炎的估计患病率为例。在35-39岁年龄组相当于每10万名男性中有6.1例心肌炎，每10万例女性中有4.4例心肌炎患者。由于亚急性心肌炎通常诊断不足，因此实际病例数很难确定，且很可能更高。急性心肌炎（AM）最常见于相对年轻患者。
年35-39岁成年人心肌炎的死亡率为男性1/72，女性1/87。在80-84岁的成年人中，患者的发病率明显较高，每19例心肌炎患者中就有1例死亡，每15例女性就有1例死亡。
心肌炎的病因主要有哪些？
病毒是心肌炎的常见病因，最常见的病毒是肠道病毒（如柯萨奇病毒）、细小病毒B19、人类疱疹病毒6型、Epstein-Barr病毒（EBV）和单纯疱疹病毒。
病毒介导的心肌炎是病毒直接损伤心肌细胞导致的（例如柯萨奇病毒心肌炎）。病毒还会激活自身免疫机制，从而在病毒感染（如流感或冠状病毒）后导致免疫介导的心肌炎。
巨细胞性心肌炎（GCM）是一种罕见但进展迅速的心肌炎，其主要影响年轻患者（平均42-56岁）。目前，认为20%的GCM病例与系统性自身免疫疾病相关。近期应用一种敏感性较高（与PCR相当）的测序方法对GCM患者进行检测发现，并未GCM患者中发现致病性病毒的参与。临床上，GCM最常表现为心衰、室性心律失常和房室传导阻滞，且患者可能被误认为是心梗。
各种药物（包括新型癌症疗法，如检查点抑制剂）可能很少会导致心肌炎。免疫检查点抑制剂诱导的心肌炎的临床表现通常很严重，常与肌炎和重症肌无力同时出现。在高达67%的病例中，免疫检查点抑制剂诱导的心肌炎被认为是致命的。
值得注意的是，通常无法知晓心肌炎的病因。因为往往无法通过活检来得到最终诊断，并且有些心肌炎病例处于亚临床状态。
心肌炎的临床表现有哪些？
心肌炎的临床表现取决于受累的器官表现，可从无症状的亚急性型到可能需要进行机械辅助治疗（MCS）的暴发型。
如欧洲心脏病学会（ESC）声明所建议，心肌炎有四种主要的表现形式（无冠心病和其他已知心衰病因）：
ACS样胸痛；
新发心衰或心衰恶化；
慢性心衰；
危及生命（如心律失常、SCD）。
心肌炎的临床表现包括广泛的心脏和非心脏症状。后者可能提示潜在病因，例如嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）患者的局灶性神经病。
心脏炎症或与淀粉样变等其他类型的心肌病共存，且可能恶化预后。患者的临床表现被认为是预后的预测因素。总体而言，合并心衰或室性心律失常的AM患者的预后较胸痛患者差。
1.ACS样胸痛
心肌炎患者常描述其心脏周围有一种特异的“揪心”感——Gripping胸痛综合征。由于临床表现相似，因此必须首先排除ACS。
新型血液检测可能是有助于区分心肌炎和ACS。明确患者的病史、症状和体征有助于鉴别诊断。其他鉴别诊断可能为肺栓塞和主动脉夹层。
2.心衰
炎症可导致心脏的4个腔室扩张和功能障碍，从而导致心衰。在心肌炎治疗试验中，病理学家在例（10%）因心肌炎症出现心衰的患者中发现了例心肌炎患者。
心衰症状的严重程度从运动不耐受、重度症状性心室功能障碍到暴发性心肌炎所致的心源性休克不等。急性暴发性心肌炎以严重的心室功能障碍和难治性持续性心律失常为特征。因此，患者有心脏骤停的风险。
右心室衰竭主要表现为颈静脉扩张、肝淤血和外周水肿，而左心室衰竭可从呼吸困难和端坐呼吸，到急性肺水肿。
3.心律失常与SCD
心脏组织的炎症可导致电不稳定性，从而导致不同类型的心动过缓和快速性心律失常，进而会发生危机生命的事件。心肌炎可导致窦性心动过速、房颤和室早。此外，严重的心脏传导阻滞还可能导致晕厥。
GCM和CS可能出现室性心律失常和传导障碍。尽管进行抗心律失常治疗，但室速或室颤顽固性电风暴患者的预后较差。
严重心肌炎可导致SCD。尸检研究报告显示，在＜40岁的猝死患者中，有22%的患者死于心肌炎。
该如何进行心肌炎诊断？
所有疑似心肌炎患者均应进行临床评估（包括实验室检查）、超声心动图和心电图检查。因此，应首先除外其他危及生命的心血管疾病，如冠脉疾病。
心肌炎确诊需要进行心内膜活检（EMB）。未接受侵入性诊断评估的患者，可根据临床评估和无创成像确定临床疑似心肌炎的诊断，如图1。
图1临床疑似心肌炎的诊断标准
1.体格检查
听诊时，心肌炎可听到心包摩檫音。
2.实验室
虽然C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）等非特异性炎症标志物可能升高，N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、肌红蛋白和肌钙蛋白可能反应疾病的严重程度，但目前尚无心肌炎相关的特异性生物标志物。一般来讲，在心肌炎中，肌钙蛋白较肌酸激酶更为敏感。
有差异的全血计数可检查自身免疫介导的发病机制，如嗜酸性粒细胞增多症。在这方面，自身免疫性疾病的筛查还应包括抗中性粒细胞胞浆抗体和抗核抗体。
3.心电图
在心肌炎诊断中，心电图的敏感度较低（约50%），与ACS相似，但其结果并非病理性诊断。所有患者均应接受心电图检查。如果心包受累，则可检测到PR抑制。
更严重的异常可能包括心房或心室异位搏动、房室传导或束支传导阻滞，患者很少出现室性心动过速、房颤或室颤。由于心肌炎是年轻人SCD的常见原因，因此监测心律失常至关重要。
4.超声心动图
超声心动图是评估疑似心肌炎患者心肌功能的一种便捷、无创的工具。冠脉造影显示的结构性改变为非特异性，可包括室壁增厚或扩张、室壁运动异常和心脏形状变化（球形度增加）。此外，超声心动图是监测治疗反应的重要工具。
研究表明，在最初发现症状时，AM患者的左室射血分数（LVEF）保持不变，其发生炎性心肌病的风险相对较低。相比之下，在首次超声心动图测量的LVEF50%的AM患者中，持续性室性心律失常和低心排综合征患者会增加心脏事件风险。
5.心血管磁共振成像
《ESC心肌和心包疾病立场声明》表明，在血流动力学稳定的患者中，应在EMB前进行CMR成像。
当EMB无法显示时，CMR成像是一种有价值的非侵入性诊断方法，可用于评估EMB无法评估的区域，如心包和心外膜。
6.心内膜活检
EMB是心肌炎诊断的金标准，可使用组织学、免疫学和免疫组织化学标准来分析心肌，但诊断敏感性无法达到%。在不同的心肌区域采集多个样本进行检测可改善诊断敏感性。
Dallas标准可用于心肌炎的诊断，其将心肌炎定义为心肌内炎症侵润的组织学证据，与非缺血性起源的心肌细胞变性和坏死相关。根据Dallas标准，其主要病理表现为心肌细胞损伤或坏死以及心肌间的大量炎性细胞浸润。如果不存在淋巴细胞浸润和肌细胞溶解，则活检被认为是阴性。
除对活组织切片进行组织学和免疫组织化学分析外，组织和血液样本还应进行PCR以筛查病毒。已有证据表明，炎症的免疫组织化学检测可作为心脏死亡或心脏移植的预测因子。
除外提供心脏疾病相关的组织学证据外，EMB还可描述心肌表现的严重程度。更为重要的是，当考虑免疫抑制时，EMB可用于排除活跃的病毒复制。
此外，EMB的并发症风险较小，其主要并发症包括需要进行心包穿刺的心包填塞和卒中。轻微并发症还包括一过性胸痛、非持续性室速、一过性低血压、需要进行临时起搏的三级房室传导阻滞和少量的心包积液。年发表的专家共识建议在不同临床情况下进行EMB，如表1。
急性心肌炎的危险分层
心肌炎患者的长期生存与最初的临床表现密切相关。例如，LVEF＜40%和LGE阳性与10年的无事件生存率＜40%相关。
近期的专家共识提出了一种基于危险因素的AM分层方法，如图2所示。高危患者可表现为急性心衰或心源性休克，LVEF＜40%，以及严重的心律失常，如室速和室颤。患者应在具有心脏移植和MCS等专业技术/知识的中心进行治疗。此外，在出院前此类患者应尽早接受EMB和CMR成像。根据临床病程和活检结果，患者应考虑使用类固醇治疗。
中危患者可出现轻-中度急性心衰症状，LVEF在30%-49%之间，并可能出现严重的心律失常。患者应被转移至具有MCS相关知识/技术中心进行诊断，进行CMR成像和可能的EMB检查，并根据临床病程和诊断结果选择使用类固醇。
低风险患者通常无血压波动或急性心衰症状，患者病情通常具有自限性。患者的LVEF仅轻微降低（≥50%），且通常不会发生严重的心律失常。在就诊时，无需将患者转移至设备齐全的诊所和医务室。患者仅需进行CMR检查，不必进行EMB检查。除外CMR检查发现可疑病变，及疑似特定心肌病的患者。
图2急性心肌炎的危险分层
心肌炎患者该如何治疗？
心肌炎患者的治疗可分为针对症状（如心衰和心律失常）的普通治疗，以及引起心肌炎潜在疾病的特定治疗，如免疫抑制治疗。
1.普通治疗
（1）心衰治疗
由于在具有MCS和心脏移植专业知识的医疗中心进行早期治疗可增加暴发性心肌炎患者的存活率，因此患者的快速转运至关重要。心肌炎患者的心衰治疗旨在维持LVEF。
在大多数情况下，患者可使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂（尤其是比索洛尔、美托洛尔和卡维地洛）、盐皮质激素受体拮抗剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）或血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）进行心衰治疗。
通常不推荐射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者应用钙离子通道阻滞剂进行治疗，其具有负性肌力作用。
强心苷类药物在心肌炎中的应用一直存在争议。尽管他们是症状性NYHAII-IV级收缩性心衰患者的适应证，但有证据表明在小鼠中，其可使病毒相关性心肌炎恶化。此外，强心苷类药物具有负性肌力作用，因此其或限制β受体阻滞剂的应用。β受体阻滞剂会抵消心脏重塑，是患者的首选药物。因此，专家建议推迟应用强心苷类药物治疗心肌炎相关心衰。
MCS（如体外膜肺氧合或心室辅助装置）可用于表现为暴发性心肌炎和血液动力学不稳定的心肌炎患者。一项研究表明，与AM患者相比，暴发性心肌炎患者无心脏移植的11年生存率为AM患者的两倍。研究结果表明，当暴发性心肌炎患者进行血流动力学充分治疗时较轻度心肌炎患者具有更好地长期预后。其他研究表明，心脏移植可提高DCM患者的生存率，从而导致终末期心衰。
鉴于文献对暴发性心肌炎患者的风险预测存在争议，因此确定可在早期移植中获益的患者仍具有挑战性。暴发性心肌炎患者应尽早接受晚期心衰专家的评估，以决定是否建议进行移植。
（2）抗心律失常治疗
由于炎症组织恢复几率较高，因此心肌炎所致心律失常患者主要进行支持性治疗。通常来讲，可根据AHA和ESC现行指南选择心肌炎心律失常的治疗策略。
为了预防和治疗室性心律失常和SCD，经常使用胺碘酮等抗心律失常药物。对于危及生命的的心律失常患者，应考虑使用可穿戴心律转复除颤器（WCD），其在AM恢复后具有可预见的临床改善。
通常情况下，暴发性心肌炎患者将获得可穿戴的心律转复除颤器。在心肌炎急性期应避免植入心律转复除颤器。在GCM或结节病的情况下，恶性室性心律失常或心脏传导阻滞患者可能需要考虑植入心律转复除颤器。此类患者的危险性极高，可发生死亡或需进行心脏移植。
对于心动过缓或室性心律失常导致的心脏传导阻滞患者，在植入永久起搏器前，应考虑使用临时起搏器治疗。
（3）心肌炎相关禁忌
在心肌炎急性期应避免高强度的持续运动。目前专家共识指出，无论患者临床表现的严重程度如何，均建议其在3-6个月内不参加竞技体育运动；但患者进行生活活动是安全的。在恢复运动前，患者应进行检查并随访。
由于非甾体类抗炎药物（NSAID）可增加试验小鼠的死亡率，因此目前不建议心肌炎患者应用NSAID。
此外，还应评估患者毒素的消耗量（如每天摄入超过一杯酒精饮料），并指导患者避免摄入毒素，尤其是在心肌炎急性期。
2.特定管理
（1）免疫抑制治疗
AHA不建议常规应用免疫抑制剂进行治疗。为了安全应用免疫抑制疗法，EMB可通过PCR确认心肌中有无活性病毒复制。ESC专家共识建议，在活检证实病毒阴性的淋巴细胞性心肌炎和自身免疫性心肌炎患者中，可考虑应用免疫抑制疗法。
近期的一项荟萃分析表明，泼尼松龙联合硫唑嘌呤治疗对病毒阴性淋巴细胞性心肌炎患者的LVEF和不良事件发生率均有积极影响。病毒阴性的GCM患者或受益于基于环孢素的联合免疫抑制治疗。
ESC建议有心室功能障碍和/或心律失常的CS患者进行类固醇治疗。嗜酸性心肌炎通常对大剂量皮质类固醇有反应。在此类患者中，评估嗜酸性粒细胞增多症的原因至关重要，如药物或寄生虫。此外，ESC建议，对标准治疗无效的AM患者进行TMT个体化评估。
起始免疫抑制治疗的最佳时间是专家们讨论的另一问题。约一半经活检证实的心肌炎病例在症状出现2-4周内自行消退，因此应在自行消退后进行免疫抑制治疗。然而，对于某些心肌炎患者，早期进行免疫抑制治疗或可延长无移植的生存期。
（2）抗病毒治疗
目前，没有足够的临床数据支持心肌炎患者常规使用抗病毒药物。研究显示，对慢性病毒性心肌炎（腺病毒、肠病毒或细小病毒B19）患者进行干扰素治疗，以消除或减少病毒载量，可对患者的NYHA功能分级产生积极影响。
此外，干扰素治疗还可改善肠病毒相关性心肌病的10年预后。
（3）IL-1β抗体
动物试验显示，应用白细胞介素-1（IL-1）β抗体治疗慢性病毒性心肌炎可减少炎症、间质纤维化和不良心脏重塑，以防止进展为慢性病毒性心肌炎。
正在进行的一项临床试验，正在评估应用IL-1β阻断剂治疗急性心肌炎的有效性和安全性。最近，一项III期试验显示，IL-1阻断剂rilonacept在治疗复发性心包炎时的疗效较好。
（4）静注免疫球蛋白和免疫吸附治疗
在各种自身免疫性疾病患者中，去除自身抗体是一种应用越来越广泛的治疗方法。免疫吸附治疗和随后的静注免疫球蛋白治疗被认为是炎性心肌病患者的一种替代治疗策略，且可改善扩张型心肌病患者的心血管功能。
鉴于静注免疫球蛋白治疗心肌炎的有效性证据有限，国际心脏病学会至今尚未提出建议。目前，免疫吸附治疗相关的多中心试验（NCT）正在进行中，我们拭目以待。
随访和预后
心肌炎可能部分或者完全康复，慢性亚临床炎症可能会导致扩张型心肌病。因此，患者应根据个体风险因素，在1年内至少每6个月进行一次定期随访检查。
随访的时间间隔应根据临床症状和表现的严重程度来确定。随访应基于临床评估、心电图和超声心动图等进行。
未来方向
近年来，通过外部诱因来识别易导致患者心功能不全的基因变异已成为研究的热点。基因组分析相关信息或有助于对受影响的家庭成员进行风险评估，并帮助患者选择个体化的诊断和治疗方法。建议对重症心肌炎患者进行基因变异筛查，以早期识别致心律失常性心肌病等疾病。
明确AM向慢性心肌炎转变的触发因素是另一个有趣的领域，这可能会影响患者的个体化治疗。
随着CMR的应用和诊断标准化，心肌炎的诊断质量讲得到提高，这对AM诊断至关重要。然而，慢性心肌炎诊断的准确率仍然较低。预计近几年，CMR技术将在心肌炎领域进一步优化。
新冠病毒与许多器官损伤相关，包括心肌炎。虽然新冠相关心肌炎的发病率较低，但明确新冠相关心肌炎的病理生理及患者心脏受累的长期结局仍是心脏病学专家的一项任务。
医脉通编译自：MelinaMüller,LeslieTCooper,BettinaHeidecker,etal.Diagnosis,riskstratifcationandmanagementofmyocarditis.Heart;0:1–12.doi:10./heartjnl--.