硝酸甘油（nitroglycerin）
硝酸甘油是硝酸酯类的代表药,用于治疗心绞痛已有百余年历史,具有起效快、疗效肯定、使用方使、经济等优点,是防治心绞痛的常用药。
一、体内过程
1、硝酸甘油口服因受首过效应等影响,生物利用度仅为8%,故临床上不口服用药。
2、舌下含服因其脂溶性高,极易通过口腔黏膜吸收,血药浓度很快达峰值,含服后1—2分钟即可起效,疗效持续20—30分钟,血浆t1/2为2—4分钟。
3、硝酸甘油也可经皮肤吸收,用2%硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前除抹在前臂皮肤或贴在胸部皮肤,可持续较长时间的有效血药浓度。
4、硝酸甘油在肝内经谷胱甘肽_有机硝酸酯还原酶还原成水溶性较高的二销酸代谢物,少量为一销酸代谢物及无机亚销酸盐,最后与葡糖醛酸结合由肾脏排出。二硝酸代谢物具有较弱的舒张血管作用,仅为销酸甘油的1/10。
二、药理作用
硝酸甘油的基本作用是松弛平滑肌,但对不同组织器官的选择性有差异,以对血管平滑肌的作用最显著。体循环血管及冠状血管的扩张,产生如下作用:
1、降低心肌耗氧量。硝酸甘油可明显扩张静脉血管,特别是较大的静脉血管,从而使回心血量减少,心脏前负荷降低,心腔容积缩小,心室内压减小,心室壁肌张力降低,射血时间缩短,心肌耗氧量减少。硝酸甘油也可舒张动脉血管,特别是较大的动脉血管,阵低心脏射血用力,减小左室内压和心室壁张力,降低心肌耗氧量。
2、增加缺血区血液灌注。硝酸甘油选择性扩张较大的心外膜血管、输送血管及侧技血管,尤在冠状动脉痉挛时更为明显,但对阻力血管的舒张作用较弱。当冠状动脉因粥样硬化或痉挛而发生狭窄时,缺血区的阻力血管因缺氧、代谢产物堆积而处于舒张状态。这样,非缺血区的阻力就比缺血区大,用药后血液将顺压力差从输送血管和扩张的侧枝血管流向缺血区,从而增加缺血区的血液供应。
3、增加心内膜供血。冠状动脉从心外膜呈直角分支，贯穿心室壁成网状分布于心内膜。因此,内膜下血流易受心室壁肌张力及室内压力的影响。当心绞痛发作时，因心肌组织缺血缺氧、左室舒张末压增高，降低了心外膜血流与心内膜血流的压力差，因此、心内膜下区域缺血更为严重。硝酸甘油扩张静脉血管，成少回心血量，降低心室内压；扩张动脉血管，降低心室壁张力，从而增加了心外膜向心内膜的有效灌注压，有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区。
4、保护心肌细胞。硝酸甘油释放一氧化氮，促进内源性前列环素、降钙素基因相关肽等物质的生成与释放，这些物质对心肌细胞均具有保护作用。
三、作用机制
在平滑肌细胞内，硝酸甘油作为一氧化氮供体在谷胱甘肽转移酶的催化下释放出一氧化氮，为内皮源性血管舒张因子(EDRE)，由血管内皮细胞中的L-精氨酸-NO合成途径产生，并从内皮细胞弥散到血管平滑肌细胞，在平滑肌细胞内与一氧化氮受体(可溶性鸟苷酸环化酶)活性部位的Fe2+结合，激活鸟苷酸环化酶(GC)、增加细胞内第二信使cGMP的含量，进而激活cGMP依赖性蛋白激酶，减少细胞内Ca2+释放或细胞外Ca2+内流，使肌球蛋白轻链去磷酸化而松弛血管平滑肌。硝酸甘油通过与EDRF相同的作用机制松弛平滑肌而又不依赖于血管内皮细胞,因此在内皮有病变的血管仍可发挥作用。
此外,硝酸甘油通过产生一氧化氮而抑制血小极聚集、黏附,也有利于冠心病的治疗。
四、临床应用
1、舌下含服硝酸甘油能迅速缓解各种类型心校痛。可作为发作前用药也可用于预防发作。对急性心肌梗死者不仅能降低心肌耗氧量，增加缺血区供血,还可抑制血小板聚集和黏附,从而缩小梗死范围。
2、反复使用要限制用量,以免血压过度降低引起心,脑等重要器官灌注压过低,反面加重缺血。
3、由于硝酸甘油可降低心脏前、后负荷，也可用于心衰的治疗。
五、不良反应
1、多数不良反应是由其血管舒张作用所致。如头、面、颈、皮肤血管扩张引起暂时性面频部皮肤潮红,脑膜血管舒张引起博动性头痛,眼内血管扩张则可升高眼内压等。
2、大剂量可出现直立性低血压及晕厥。
3、剂量过大可使直压过度下降,冠状动脉灌注压过低,并可反射性地兴奋交感神经、增加心率、加强心肌收缩力,结果反而使耗氧量增加而加重心绞痛发作。
3、超剂量时还会引起高铁血红蛋白血症,表现为呕吐,发绀等。
六、注意事项
1、禁用于心肌梗死伴有严重低血压及心动过速时、严重贫血、青光眼、颅内压增高和已知对硝酸甘油过敏的患者。
2、硝酸甘油连续应用2周左右可出现耐受性,用药剂量大或反复应用易产生耐受性。
3、不同类的硝酸酯之间存在交叉耐受性，停药1—2周后耐受性可消失。出现耐受性后,轻者可增加用量,但会加重不良反应:重者即使增加用量也无法达到满意疗效。硝酸甘油产生耐受性的机制还不十分情楚。
4、禁用于心肌梗死早期（有严重低血压及心动过速时）、严重贫血、青光眼、颅内压增高和已知对硝酸甘油过敏的患者。
5、血容量不足或收缩压低的患者应慎用。
6、静脉滴注本品时，由于塑料输液器可吸附硝酸甘油，应采用不吸附本品的输液装置，如玻璃输液器。
7、与降血压药或血管扩张药合用可增强本品的致体位性低血压作用。
8、枸橼酸西地那非可加强本品的降压作用。
七、用法用量
1、舌下含：0.25～0.5mg/次，按需要5分钟后再给药1次，如果15分钟内总量达3片后疼痛持续存在，应立即就医。
2、静脉用药：用量应根据患者的个体需要进行调整，并应监测患者的血流动力学参数。推荐剂量范围10～g/分钟。输注过程中必须密切注意患者的脉搏和血压。避光滴注，必要时泵入。
3、喷雾剂用法：发作时1～2喷，效果不佳可在10min内重复同样剂量。
4、硝酸甘油贴片或贴膜用法：开始时每日使用1片，贴于胸前皮肤，剂量可根据需要酌情增加。
注：
一、本文内容作为介绍，药物使用必须在正规医生指导下进行。
二、参考资料：
1、北京大学医学出版社《药理学》；
2、人民卫生出版社《内科学》；
3、关秀萍，黎明丽，杨柳《硝酸甘油单用与联用治疗不稳定性心绞痛疗效Meta分析》；
4、吴后平《硝酸甘油联合阿司匹林治疗心绞痛研究》等。