作者：Chriss
来源：健识局（jianshiju01）
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仁和堂药业独家品种盐酸米安色林片要修改说明书。
今天(1月15日)，国家食药监管总局(CFDA)发布了8种药品修改说明书的公告。要求相关企业，就盐酸米安色林片“临床恶化和自杀风险”加注警示语，并将其造成肝功能障碍、黄疸等三种不良反应列入说明书。同时，要求7种含钆对比剂相关企业将大脑及其他组织中发生痕量钆沉积问题等列入说明书，并对新增不良反应发生机制开展深入研究。
因临床恶化和自杀风险
这种抗抑郁药须加警示语
盐酸米安色林片为仁和堂药业有限公司独家品种，是一种抗抑郁药物，适用药物治疗的各型抑郁症患者。
针对其临床恶化和自杀风险，CFDA要求企业增加“警示语”相应警示语。并在原有项基础上增加三条新增内容，包括：肝功能障碍、黄疸，痉挛，QT间期延长、室性心动过速(包括尖端扭转型室性心动过速)、心室纤颤。
CFDA还要求企业在项下增加“抑郁症患者有自杀意念，可能企图自杀，因此这些患者在给药初期以及变更给药剂量时，应密切观察患者状态和病情的变化”等13项内容。同时，就孕妇、儿童、老年人用药相关内容进行修改；在项增加2项内容。
临床意义尚不清楚
7种含钆对比剂加警示
含钆对比剂，是一种静脉内注射药物，主要用于磁共振成像(MRI)检查时增强内脏器官、血管和组织的影像质量。
我国在售含钆对比剂包括：钆喷酸葡胺注射液、钆双胺注射液、钆贝葡胺注射液、钆塞酸二钠注射液、钆特酸葡胺注射液、钆特醇注射液、钆布醇注射液。其中，钆双胺注射液、钆塞酸二钠注射液、钆特醇注射液、钆布醇注射液，仅有进口产品。
年以来，美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)、加拿大卫生部等国外监管机构，相继发布了关于含钆对比剂的安全性信息，提醒在进行多次增强造影MRI扫描后，可能会造成钆在脑部逐渐沉积的风险。
CFDA也于年12月提示含钆对比剂发布消息，提示应谨慎使用，在必须使用的情况下，应使用最低批准剂量，并在重复给药前仔细进行获益风险评估。
当前证据表明，多次使用含钆对比剂后，痕量钆可残留于脑部及其他身体组织中，而脑部钆沉积的临床意义尚不清楚，为最大限度降低潜在风险，CFDA要求企业在说明书中增加警示语，注明存在钆沉积风险。
根据CFDA的要求，相关修订说明书的补充申请，须于年3月15日前报省级食品药品监管部门备案。
含钆对比剂说明书修订要求
含钆对比剂包括钆喷酸葡胺注射液、钆双胺注射液、钆贝葡胺注射液、钆塞酸二钠注射液、钆特酸葡胺注射液、钆特醇注射液、钆布醇注射液。以上药品说明书须按下列要求修订：
一、增加警示语
警示语内容如下：
钆沉积
线性和大环类含钆对比剂(GBCAs)均会在大脑及其他组织中发生痕量钆沉积。动物实验研究显示在重复使用GBCAs之后，线性GBCAs的沉积量比大环类高。本品为线性(或大环类)GBCA(此处由生产企业注明为线性或大环类)。
二、项
对于有通常推荐剂量和最高剂量的品种，增加内容如下：尽可能使用最低批准剂量。
三、项
增加注意事项内容如下：
1.应谨慎使用GBCAs。当平扫磁共振不能获得相应至关重要的诊断信息时，可使用GBCAs，尽可能使用最低批准剂量。
2.钆沉积
当前证据表明，多次使用GBCAs后，痕量钆可残留于脑部及其他身体组织中。研究报道显示，多次使用GBCAs后可引起脑部信号强度增加，特别是在齿状核和苍白球，目前线性GBCAs相关报道较多，大环类GBCAs报道较少。动物实验研究显示在重复使用线性GBCAs之后钆沉积量高于重复使用大环类。
脑部钆沉积的临床意义尚不清楚。
为了最大限度地降低钆在脑部沉积相关的潜在风险，必须严格按照适应症和批准剂量使用，推荐使用满足诊断的最低批准剂量并在重复给药前进行仔细的获益风险评估和患者知情沟通。
(注：说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。)
盐酸米安色林片说明书修订要求
一、增加
临床恶化和自杀风险
自杀是抑郁症所固有的一种风险(自杀想法和自杀行为)，且一直持续至出现显著缓解之前。应警告患者(及患者的护理人员)需要监测是否出现任何病情恶化和/或自杀想法/行为或自残想法，如果出现这些症状，则立即就医。
抗抑郁药(SSRI以及其他)短期安慰剂对照试验的合并分析表明，在初始治疗过程(一般是第1至2个月)中，这些药物增加患有严重抑郁障碍(MDD)和其他精神疾病的儿童、青少年和青年(18—24岁)出现自杀观念和/或行为的风险。
二、项
在原有说明书内容的基础上增加以下内容，并需重新进行序号排列：
1.肝功能障碍、黄疸(发生率尚不明确)：有可能引起伴有AST、ALT、γ-GTP、Al-P、总胆红素等明显升高的肝功能障碍、黄疸，应密切观察，发现异常时应中止给药，并采取相应措施。
2.痉挛(发生率尚不明确)：有可能引起痉挛，发现异常时应中止给药，并采取相应措施。
3.QT间期延长、室性心动过速(包括尖端扭转型室性心动过速)、心室纤颤(发生率尚不明确)：有可能引起QT间期延长、室性心动过速(包括尖端扭转型室性心动过速)、心室纤颤，应密切观察，发现异常时中止给药，并采取相应措施。
三、项
将原有说明书中第“4”部分内容删除，增加以下内容，并需重新进行序号排列：
1.抑郁症患者有自杀意念，可能企图自杀，因此这些患者在给药初期以及变更给药剂量时，应密切观察患者状态和病情的变化。
2.有报告称，有可能会引起焦虑、紧张、激越状态，虽然因果关系不明，但这些症状或行为会使基础疾病恶化或出现自杀意念、自杀企图、伤人行为。因此用药期间应密切观察患者状态和病情变化，发现上述症状恶化时，应及时就诊，逐渐减少服药剂量。
3.为防止过量服药自杀，对有自杀倾向的患者开具处方时，将1次的处方天数控制在最小限度内。
4.向患者家属充分说明自杀意念、自杀企图、兴奋、攻击性、易怒等行为变化和基础疾病恶化等的发生风险，叮嘱其与医生紧密联系。
5.抗抑郁药(SSRI以及其他)短期安慰剂对照试验的合并分析表明，在初始治疗过程(一般是第1至2个月)中，这些药物增加患有严重抑郁障碍(MDD)和其他精神疾病的儿童、青少年和青年(18—24岁)出现自杀观念和/或行为的风险。
6.突然减小剂量或中止给药有可能引起震颤、焦躁、焦虑等戒断症状。中止给药时必须慎重，应逐渐减小剂量。
7.本品有可能引起QT间期延长、室性心动过速(包括尖端扭转型室性心动过速)、心室纤颤，因此慎用于有QT间期延长、明显的心动过缓和低钾血症患者。
8.本品稍有抗胆碱作用，青光眼、排尿困难或高眼压等患者应用本品需慎重。
9.本品稍有心功能抑制作用，也可能会引起代谢排泄障碍，心脏疾病、肝损害、肾损害患者应用本品需注意。
10.癫痫等惊厥性疾病或有上述既往史的患者应用本品可能出现惊厥。
11.躁郁症患者应用本品有可能出现躁狂、自杀企图。
12.脑器质性损伤或易患精神分裂症患者应用本品有可能使精神症状恶化。
13.控制不良的糖尿病患者应用本品有可能出现糖耐量下降。
四、项
将原说明书中项内容修改为：
1.尚未确立妊娠期间的用药安全性。孕妇或有可能怀孕的妇女，仅在判定治疗获益大于风险时用药。
2.有报告显示，本品可转移至人乳。哺乳期妇女用药时，应停止哺乳。
五、项
将原说明书中项内容修改为：
1.18岁以下儿童及青少年患者用药的安全有效性尚未确立。
六、项
将原说明书中项内容修改为：
1.老年人容易诱发体位性低血压、摇晃等症状，因此老年人用药应从低剂量开始给药，同时观察患者状态慎重用药。
七、项
在原有说明书内容基础上增加以下内容，并需重新进行序号排列：
1.具有CYP3A4酶诱导作用的药物，如卡马西平、苯妥英钠等，有可能促进本品代谢，从而降低本品的血药浓度，削弱本品的作用。
2.中枢神经抑制剂，如巴比妥酸衍生物等，有可能增强药物相互作用，但作用机制不明。
(注：说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。)