儿童CPVT
戴辰程韩玲
临床心电学杂志
儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（catecholaminergicpolymorphicventriculartachycardia，CPVT）是一种较少见的严重的原发性心脏电紊乱，多发生于无器质性心脏病、QT间期正常的儿童或青少年，以运动或情绪激动诱发双向性室性心动过速（bVT）或多形性室性心动过速（pVT）为特征，常伴发晕厥或猝死，是一种高度恶性的遗传性心律失常。在人群中的发病率约为1:。未经治疗的CPVT患者的病死率约为40%。CPVT易被误诊或诊断延迟。年发表的美国儿科和先天性电生理协会（PACES）纳入的来自27个儿科中心的例儿童CPVT患者的多中心回顾性队列研究显示从患者出现症状至被诊断最长经过2.6年，平均需0.5年。尽管发病早期就有威胁生命的心脏事件发生，仍有1/4患者诊断延迟时间超过2.6年，56%患儿最初被误诊。为提高对儿童CPVT的认识，本文就其发病机制、临床特征、诊断、治疗及近些年的认识加以综述。
一.发病机制
年，Reid首次报道CPVT病例，年，Coumel对该病进行了较为系统的描述。近年来CPVT的病理生理学机制已经越来越多地被阐明，目前临床已证实的CPVT根据致病基因不同分为两类：CPVT1是常染色体显性遗传，由心肌细胞兰尼碱受体（RyR2）基因突变引起，先证者中约有50%存在RyR2基因突变。RyR2基因突变主要集中在RyR2蛋白的三个特定区域：N-末端、FKBP12.6（FK结合蛋白）结合区和C-端跨膜区域。Medeiros-Domingo等总结了已报道的突变，统计结果显示超过90%的突变发生在上述3个区域的45个外显子上。目前数据库中已收录个RyR2基因突变。葛庆等报道pArgGln可能是引起亚洲人CPVT的热点突变位点。CPVT2是常染色体隐性遗传，较CPVT1少见，与CASQ2基因（心肌细胞储钙蛋白）突变有关，约占1~2%。60%左右的CPVT患者可检出RyR2或CASQ2基因突变。
RyR2突变使得心肌细胞上的RyR2通道对肾上腺素的敏感性增加，导致交感兴奋条件下肌质网的钙泄露，这种持续细胞内钙离子浓度的增加导致电基质不稳定，继而出现延迟后除极和触发活动。CASQ2突变造成肌质网储存钙离子的能力下降，引起钙离子的异常释放，同样会引起延迟后除极的发生。
其他相关基因包括编码Kir2.1通道的KCNJ2基因（CPVT3，常显）、编码triadin衔接蛋白的TRDN基因突变（CPVT4，常隐）及编码钙调蛋白的CALM1基因突变（CPVT5）。KCNJ2是导致Andersen-Tawil综合征，即LQT7的致病基因。Ank2基因突变可导致LQT4。近期研究发现，携带KCNJ2或Ank2突变基因的患者临床可表现为儿茶酚胺介导的bVT。目前还不清楚是这两个基因变异导致了类似CPVT表型，还是特异的基因变异导致新的CPVT类型。另一个新发现的可能与CPVT有关的基因是TRDN基因，编码triadin蛋白。研究者在两个有心律失常史和心脏猝死史的家族中证实了三个以隐性方式遗传的TRND基因突变。此外，CALM1基因编码钙调蛋白激酶，在一个家系中发现有一种突变与儿茶酚胺介导的心律失常发生共分离，另外一种突变在CPVT散发病例中发现。此外，部分患者并不存在基因突变,对其病因和发病机制目前所知甚少。
二.临床特征
CPVT首次发病年龄多于7~12岁，PACES纳入的例患者最小起病年龄6.8岁，最大13.2岁，平均起病年龄10.8岁。80%的患者出现过晕厥，晕厥也是CPVT最常见的首发症状（PACES纳入的例患者64%以晕厥为首发症状）。第一次晕厥出现的年龄与疾病的严重程度有明确关系，年龄越小，预后越差。少数以猝死为首发表现，有文献报道以猝死为首发症状的高达30%。既往认为与长QT相关的游泳中发生的室速目前也被划入CPVT。CPVT可能是无心脏病基础的年轻男性猝死的重要原因。
CPVT的主要特征是在运动或情绪激动时发作，与儿茶酚胺有关，心动过速主要为双向性室性心动过速或多形性室性心动过速，常伴发晕厥或猝死，部分能自行终止，部分表现为晕厥，严重者可恶化为室颤引发猝死。典型双向性室速，临床较少见，呈现宽QRS心动过速，QRS电轴逐跳发生°翻转，V1导联常呈右束支阻滞形态。其机制为一个激动沿间隔传导出现分裂，一个传导到左室，一个传导到右室，发生等率性折返。
过去通常认为，CPVT患者平素心电图正常。现今的研究发现CPVT患者的静息心电图也存在着一定的特征。部分表现为轻度窦性心动过缓，但也有少部分患者出现严重的窦性心动过缓、窦性停搏或房室传导阻滞。曾有文献报道，CPVT患者胸前导联容易出现T波形态改变（切迹、双峰、双向）及明显U波，这在V1~V3导联最为显著。
目前认为运动负荷试验是诊断CPVT的金标准，为首选检查。运动试验是诊断无症状CPVT最有价值的检查，不仅用于诊断，还用于治疗效果的评价。在运动负荷试验时，室性心律失常的出现是高度可重复的，发生室性心律失常的心率阈值一般在~bpm。随着运动负荷的增加，室性心律失常也变得越来越复杂，心率在~bpm时，出现偶发的联律间期约为ms的室性早搏，多呈右束支阻滞图形；随着心率增快，单形性室早可变为双形性室早，最终出现单形或多形室性早搏二联律，或非持续性室速。如果患者继续运动，部分CPVT患者室速持续时间也将增加，最终变成持续性室速，如果运动不停止最终可以演变为室颤；也有部分患者随着运动及心率的增加，已发生的室性心律失常并未恶化，而是自行缓解。在运动试验中常伴发快速性房性心律失常，如房扑、房颤，并且多出现在室速、室颤发生之前。
三.诊断及鉴别诊断
（一）符合以下任意1条，可诊断CPVT：
①年龄40岁，心脏结构，静息心电图无异常，不能用其他原因解释的由运动或儿茶酚胺诱发的双向性室性心动过速或多形性室性早搏或多形性室性心动过速
②携带致病性基因突变的患者（先证者或家庭成员）
③CPVT先证者的家族成员在排除器质性心脏疾病，表现有运动诱发的室性期前收缩或双向性室性心动过速或多形性室性心动过速。
（二）运动心电图、动态心电图监测或植入式动态心电图对于诊断具有重要意义，对于不能进行运动的患者可应用肾上腺素或异丙肾上腺素进行模拟。程序刺激无诊断及预后价值。
（三）基因检测：基因检测可辅助诊断。目前基因测序已简便可行，因此建议对可疑患者及其家庭成员行基因检测。先证者的无症状甚至运动试验阴性的家庭成员若RyR2或CASQ2基因突变阳性，也符合目前CPVT的诊断标准。
（四）诊断流程（图1）
（五）鉴别诊断
1.长QT综合征-1型：部分患者QT间期可在正常范围，但此类患者运动量逐渐增加时并没有类似CPVT的心律失常恶化，运动试验常常不能诱发心动过速。
2.致心律失常性右室心肌病：对于出现RyR2基因突变者都应检测是否存在右室结构异常以排除罕见的RyR2等位基因变异引发的非典型右心室发育不良性心肌病（ARVDC2）。少数ARVC患者（5%）中可见到RyR2基因突变，这部分患者的右心室心肌病变均不典型，应将其归类为RyR2相关的ARVC还是CPVT合并不典型右心室病变存在争议。
3.短联律间期的室速：通常与儿茶酚胺释放不相关。
4.Andersen-Tawil综合征（ATS）：KCNJ2突变引起的遗传性心律失常，可表现为类似CPVT的双向性室性心动过速。但是此病有典型的心外表现（特殊面容和周期性瘫痪），猝死风险低且与儿茶酚胺释放不相关可与CPVT鉴别。
5.缺血性心脏病：需除外左冠状动脉起源于肺动脉、川崎病。
四.治疗
（一）急性发作期治疗
CPVT患者出现室速或室颤治疗的最关键点在于识别出CPVT。常用于心肺复苏的静脉用肾上腺素在此类患者中禁用。静脉应用β受体阻滞剂被认为是首选治疗，这有异于其它原因导致的室性心律失常风暴的治疗。当β受体阻滞剂应用效果不佳时可考虑全身麻醉。血流动力学不稳定者急行直流电复律。
（二）缓解期治疗
CPVT患者需接受阶梯式治疗方案，因此，患者至心脏专科医生处规律及长期随诊很重要。
根据年HRS/EHRA/APHRS的专家共识，治疗包括：所有患者应限制竞技性或剧烈运动，避免生活在紧张环境中（Ⅰ类推荐）；有症状的患者应接受β受体阻滞剂治疗（Ⅰ类推荐）；无症状的致病基因突变携带者，β受体阻滞剂治疗可能有效（Ⅱa类推荐）；β受体阻滞剂禁忌或不能耐受或治疗无效可考虑左侧交感神经切除术（LCSD）（Ⅱb类推荐）；使用β受体阻滞剂，联合使用氟卡胺可能有效（Ⅱa类推荐）；药物和LCSD治疗无效时，植入ICD（Ⅰ类推荐）；不建议ICD用于无症状CPVT患者（Ⅲ类推荐）。
1.β受体阻滞剂：β受体阻滞剂是CPVT治疗的基石，推荐使用无内源性拟交感活性的非选择性剂型，国外多用长效的纳多洛尔，我国市场缺乏纳多洛尔，多选择普萘洛尔或美托洛尔缓释片。对于经基因诊断的患者，无临床症状也推荐接受β受体阻滞剂治疗。在一项年发表的纳入位患者随访7.9年的研究中，服用β受体阻滞剂4年和8年时致命或接近致命性事件的发生率分别为1%和11%，近半数发生事件者当日未服药，非服药组的相应事件发生率为18%和25%。可见β受体阻滞剂的服用依从性是影响预后的一个重要因素。目前β受体阻滞剂治疗面临的问题是依从性不足，药物不耐受，治疗剂量不足及治疗失败。
2.钙通道拮抗剂和氟卡胺：在单独服用β受体阻滞剂的情况下，确诊CPVT的患者仍反复发生晕厥或bVT/pVT。钙通道拮抗剂主要指维拉帕米，目前尚缺乏长期获益的证据。氟卡胺是钠通道阻滞剂，同时还能抑制RyR2受体，给CPVT治疗领域带来了新的希望。我中心曾有1例10岁女性患儿，RyR2基因突变阳性，足量的美托洛尔缓释片不能控制室性心动过速，加用氟卡胺后病情控制满意，家属拒绝植入ICD，后因非正常停药，数天后运动中猝死。资料亦显示，联合治疗能降低运动试验中室性心律失常的发生率。由PACES牵头的多中心回顾性队列研究显示，51/例儿童CPVT患者采用β受体阻滞剂合并氟卡胺治疗，在治疗足量的情况下，无治疗失败事件发生。氟卡胺单一药物治疗作用仍有待大样本研究。
PACES纳入的例儿童CPVT患者的多中心回顾性队列研究推荐的各种抗心律失常药物的治疗剂量如表1。
3.ICD植入：已确诊CPVT的患者，尽管接受了最佳药物治疗和（或）左侧交感神经切除术（LCSD），仍有心脏骤停、反复晕厥或bVT/pVT，建议植入ICD。PACES（）纳入的例CPVT患儿中，例植入ICD，56例（46%）发生合理放电，21例（22%）发生不合理的放电，17例患者仅经历过一次合理放电；58例患者（48%）ICD植入后未发生心律失常事件；30例仍有持续性室速；13例患者经历晕厥及随后的心室停搏；3例患者死亡。ICD本身亦有致心律失常风险，因为合理及不合理的放电均会导致儿茶酚胺释放，从而导致多次放电，引发心律失常风暴，甚至死亡。因此，对于CPVT患者是否行ICD植入应衡量其利弊。为了避免这种恶性致死事件，Moray等建议在ICD植入前或同时行LCSD。另外，ICD植入后必须合理程控，因为CPVT患者因室上性心律失常致误放电发生率较高。部分患者植入ICD后出现焦虑、压抑，需药物干预。
4.左侧交感神经切除术（LCSD）：确诊CPVT后，在单独服用β受体阻滞剂的情况下，仍反复发生晕厥或bVT/pVT，或有数次ICD恰当放电记录，或不能耐受β受体阻滞剂或有β受体阻滞剂禁忌证建议行LCSD。PACES（）纳入的例CPVT患儿中18例接受LCSD治疗，术后室性心律失常发生率明显减少，12例术后无症状，仅2例仍有持续性室速，2例在随访中分别出现心脏停搏及晕厥。另一项纳入14例患者的研究中，13例患者显示有效，但只有1例有长期随访结果，此患者经10年随访结果显示能显著减少ICD误放电。其长期效果仍需更大样本研究进行确证。
5.射频消融治疗：目前仍缺少支持的依据，尚在探索中。
（三）家族成员的评估
如果先证者及/或家庭成员检测到携带CPVT相关基因突变，应对其他有血缘关系的家族成员进行评估和基因检测，以发现未诊断的患者和无症状基因突变携带者，并进行干预。基因筛查阳性的家庭成员即使运动试验阴性，也应接受β受体阻滞剂治疗。先证者无论基因型阳性或阴性均比其家族成员临床症状重。
CPVT为儿童心源性晕厥/猝死的重要病因之一，若不治疗预后极差，但是识别CPVT患者并予合理治疗对儿科/心脏儿科医生仍具有一定挑战性。临床医生应加强认识，对CPVT患儿尽早诊断，并予以合理治疗以改善其预后。目前倡导阶梯式治疗方案，即首选足量β受体阻滞剂，若仍不能有效控制，加用氟卡胺。已确诊CPVT的患者，尽管接受了最佳药物治疗和（或）LCSD，仍有心脏骤停、反复晕厥或bVT/pVT，建议植入ICD。植入ICD后，仍然需要抗心律失常药物治疗及程控。CPVT患者应至专科医生处密切随诊。对CPVT发病机制及治疗更深入的研究有望进一步改善CPVT患者的预后。
转自：谷苟心电平台
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