近60年来，对肥厚型心肌病（HCM）的认识有了惊人的进展。如今已经明确，大部分HCM患者的病因与编码肌节蛋白的基因突变有关，最常见的5种致病基因编码的蛋白分别为β-肌球蛋白重链（MYH7）、肌球蛋白结合蛋白C（MYBPC3）、α-原肌球蛋白（TPM1）和肌钙蛋白（TNNT2、TNNI3）。这些基因突变的总体检测阳性率在30%~50%。
在ACC年会上，澳大利亚悉尼大学ChristopherSemsarian教授深入阐述了HCM基因检测对患者本人及其家族成员的意义。
一.基因检测对HCM患者及其家属有哪些作用？基因检测的第一个作用是对家族成员的筛查。图1显示了一个典型的HCM家系，II4是男性先证者，他有明确的基因突变，接下来可以对其家族成员进行该基因位点的检测，并根据检测结果进行临床随访及管理。
其哥哥（II2）携带有同样的基因突变，虽然尚未出现HCM表型，但需要对其终生临床监测和随访。其侄子（III1）、二儿子（III3）未携带相同的基因突变，无临床表型，故排除HCM诊断，无需终生监测和随访。
图1.典型的家族性HCM。
基因检测的第二个作用是鉴别诊断。其他一些疾病的临床表现与HCM非常相似，称为肥厚型心肌病的拟表型，主要包括糖原储积病（PRKAG2基因）、Fabry病（GLA基因）、Danon病（LAMP2基因）和淀粉样变心肌病（TTR基因）。临床表现为心肌肥厚的患者，与以上疾病鉴别诊断非常重要，因为其治疗方法差异很大，例如Fabry病可以采用酶替代治疗。
基因检测的第三个作用是指导生育。通过胚胎植入前遗传学诊断（PGD）方法，携带有明确致病基因的患者可以生育不携带致病基因的宝宝。PGD流程主要包括以下环节，获取母亲和父亲的生殖细胞，进行体外受精，培养至囊胚获取3~5个细胞，取单个细胞进行单细胞基因检测，选取不携带致病基因的胚胎植入，如此生出的后代将不会患HCM。
二.哪些HCM患者需要做基因检测？事实上，所有临床诊断符合HCM的患者都应该进行基因检测，但实际工作中往往受到当地医疗条件、专家团队和检测费用的影响，许多患者并未检测。临床诊断为HCM的患者进行基因检测的阳性率波动于10%~70%之间。基因检测阴性的独立预测因素包括高龄、男性、合并高血压等。
三.HCM患者应该检测哪些基因？HCM患者可以选择"心肌病组套"、"全外显子"或者"全基因组"测序。"心肌病组套"一般包括50~个基因。组套中应包括临床意义明确、已确定与HCM相关的基因，也要包括拟表型疾病的致病基因。
应尽量权衡阳性检出率最大化与背景噪音最小化之间的矛盾，因为检测的基因越多，得到不确定结果的可能性就越大，而大量的不确定结果将使检测报告难以解读。
四.HCM患者做基因检测有哪些注意事项？第一，检测报告的解读需要非常细心和谨慎。检测结果包含以下六种：未检测出突变（对临床无指导意义）、良性突变、可能良性突变、意义不明突变、可能致病突变、致病突变。后两种结果对临床的指导意义最大。也就是说，基因检测结果并非以"是/否"的形式出现，而是以"可能性"表示。
第二，基因突变的临床意义需要阶段性地重新解读和分类。年，Das等在GenetMed上发表文章，阐述了对HCM相关基因突变进行定期再评价的重要性。其研究发现，在HCM相关基因队列中，有10%基因突变的临床意义被重新定义。重新定义的变化方向多样，例如从"意义不明突变"到"良性突变"、从"意义不明突变"到"致病突变"、从"致病突变"到"意义不明突变"等。
图2.推荐基因检测的流程图。
总之，基因检测对HCM患者及家族成员非常重要。基因检测的最重要临床意义是筛查家族成员中的高危个体，以及鉴别拟表型疾病。基因检测报告的解读面临很大挑战，需要仔细鉴别，最好在多学科专家合作的专业化门诊进行。
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