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本文刊于：中华心血管病杂志,,47(1):65-68
作者：何山田庄张抒扬
单位：中国医学科学院北京协医院心内科
摘要
肥厚型心肌病的治疗正处在由传统药物治疗过渡到靶向治疗的转型期。以肾素?血管紧张素?醛固酮系统、心肌细胞钙离子内环境、肌球蛋白ATP酶靶点、晚钠电流异常、心肌能量代谢通路为代表的多种发病机制的相关靶点逐渐由基础研究阶段转化为临床药物试验阶段，为改善预后及治愈肥厚型心肌病带来希望。
肥厚型心肌病(hypertrophiccardiomyopathy，HCM)是一种以心肌肥厚尤其是心室壁不对称性增厚为特征的心肌病，以常染色体显性遗传为主。HCM为单基因遗传性疾病，其中心脏肌球蛋白重链(MYH7)和心脏肌球蛋白结合蛋白c(cMyBPC)基因突变分别占此类患者的30%~50%和20%。该病首次报道于年，由于机制不明、临床用药局限，HCM初期治疗陷入窘境，Braunwald坦言HCM在当时缺乏有效的干预措施，临床结果令人堪忧。经过60年的不断突破，以内科药物治疗、植入型心律转复除颤器(ICD)以及外科手术为核心的现代治疗已将HCM病死率由每年5%降至每年0.1%，10年生存率提升至80%。但是传统药物治疗无法逆转心肌病变及根治该病，在改善患者症状及预后方面不及外科手术和ICD。自精准医疗时代以来，HCM治疗正处在由传统药物治疗过渡到靶向治疗的转型期。以肾素?血管紧张素?醛固酮系统、心肌细胞钙离子内环境、肌球蛋白ATP酶靶点、晚钠电流异常、心肌能量代谢通路为代表的多种发病机制的相关靶点逐渐由基础研究阶段转化为临床药物试验阶段，为改善预后及治愈HCM带来了希望。
一、钙离子稳态相关药物及治疗靶点心肌肌小节基因突变后致心肌钙离子稳态出现三大变化，即肌球蛋白钙离子敏感性增加、肌浆网钙离子重摄取功能下降以及心肌细胞高钙环境。钙离子稳态的紊乱不仅加重心肌肥厚、心肌纤维化程度和舒张功能障碍，而且提高心肌细胞发生心律失常的易感性，增加心脏性猝死的发生率。
1.blebbistatin:肌球蛋白钙离子抑制剂blebbistatin通过抑制横桥的形成及肌球蛋白与肌动蛋白的相互作用，降低心肌钙离子敏感性。其抗心律失常作用已在心肌肥厚动物模型(小鼠肌钙蛋白T突变模型)中得到证明，可为未来基因治疗HCM相关心律失常提供潜在靶点，但目前尚未开展相关临床试验。
2.parvalbumin:parvalbumin是心肌细胞表达的钙离子缓冲分子，维持心肌细胞钙稳态。钙离子浓度正常时该分子结合镁离子，当钙离子浓度高于阈值时，parvalbumin释放镁离子并鳌合钙离子维持心肌细胞的钙稳态。在HCM的大鼠和小鼠模型中已验证parvalbumin在肥厚心肌中的过表达能够有效降低心肌高钙内环境及心肌钙离子敏感性，从而改善心脏舒张功能。该靶点目前尚未进入临床试验阶段。
3.地尔硫:过去认为非二氢吡啶类药物仅能改善症状，无法缓解心肌重构。然而年一项随机对照试验发现，38例MYBPC3突变的无症状HCM患者在疾病早期即开始长期口服地尔硫、mg/d，随访24个月后患者左心室壁厚度/直径比值明显小于对照组，提示口服地尔硫可缓解HCM患者左心室重构。但该研究样本量较小，尚需大样本量的研究进一步证明。在精准医疗时代，心肌肌节致病基因的筛查将会进一步指导临床用药，实现MYBPC3致病基因携带者的早期用药、早期预防。
4.SERCA2a增强肌浆网钙摄取:SERCA2a基因过表达或SERCA2抑制剂磷酸化可增强肌浆网钙泵逆浓度梯度重摄取心肌细胞内钙离子，从而改善心肌高钙环境。已证实，在HCM转基因小鼠模型中通过逆转录病*载体导入SERCA2a实现过表达可缓解小鼠心室肥厚和心脏舒张功能障碍，增强心肌收缩力和儿茶酚胺反应性，显著降低心肌肥厚标记基因ANF和β?MHC表达，这为基因治疗提供了新靶点。SERCA2抑制剂phospholamban可下调SERCA2a的表达，通过沉默phospholamban可间接增强钙摄取。与普通心肌肥厚小鼠模型相比，phospholamban敲除的心肌肥厚小鼠其心室肥厚程度和心肌纤维化程度均较低。目前SERCA2a基因过表达和phospholamban基因敲除的有效性已在动物模型中得到证实，SERCA2a基因治疗终末期心力衰竭的二期临床试验已证明了其的安全性及有效性，二者是HCM基因治疗的两大重要潜在靶点。
二、改善心肌能量代谢通路的药物心室重塑过程中肥厚心肌的毛细血管密度下降以及心肌细胞与毛细血管的相对弥散距离相对增大，均使肥厚心肌的缺氧缺血程度加重。60%~90%的心肌能量来源于脂代谢，10%~40%来源于糖代谢，产生等量ATP时，脂代谢比糖代谢多消耗10%~15%的氧气量。因此增加糖代谢的心肌能量供应比例可提高能量代谢效率，从而缓解肥厚心肌缺氧。
1.哌克昔林:哌克昔林通过抑制线粒体吸收长链脂肪酸，降低脂代谢能量来源间接提高糖代谢的利用，使肥厚心肌在低氧状态下更有效率地产生能量，目前该药物已完成二期临床试验，结果显示非梗阻性HCM患者每日口服mg、持续3个月可明显降低心肌耗氧，改善心肌磷酸肌酸与ATP比率、运动耐量及心肌舒张功能。
2.曲美他嗪:曲美他嗪具有促进心脏由游离脂肪酸代谢转换为糖类代谢同时发挥钙离子拮抗的作用，现已完成二期临床试验(临床注册号:NCT)，其疗效与哌克昔林相似。
三、晚钠电流抑制剂HCM患者心肌细胞晚钠电流增加可导致心肌动作电位时程延长，不仅增加早期后除极和延迟后除极的可能，还会促进平台期钙内流，进一步加重心肌钙负荷，使患者容易发生心律失常和心室舒张功能障碍。晚钠电流抑制剂通过限制动作电位形成末期钠离子内流以及促进心肌细胞的钠钙交换减弱钙内流，最终缩短心肌动作电位时程并减轻高钙负荷。
1.雷诺嗪:雷诺嗪不仅具有改善心肌能量代谢通路的作用，还可作为晚钠电流抑制剂缩短动作电位的持续时间。MYBPC3靶向敲除的动物模型实验显示雷诺嗪治疗6个月可改善肥厚心肌对高负荷运动的耐受性，但是无法逆转心肌肥厚或心功能障碍。四期临床开放性试验表明雷诺嗪可安全、有效地缓解HCM患者心绞痛或呼吸困难，改善生活质量。但相关临床试验较少且规模较小，一项涉及美国、欧洲、澳大利亚、以色列等地40个治疗中心的安慰剂对照研究(LIBERTY?HCM)正在开展，用以评估雷诺嗪对HCM患者运动耐力、心室舒张功能改善以及心力衰竭、心律失常等并发症的治疗作用。该试验是目前规模最大的有关晚钠电流抑制剂治疗心肌病的临床研究。
2.electazine(GS):electazine(GS)是新型晚期钠电流的抑制剂，最初为治疗长QT综合征研发。目前正在HCM患者中进行缓解症状、改善运动能力和生活质量的二、三期临床试验。
四、肾素?血管紧张素?醛固酮系统抑制剂1.血管紧张素受体抑制剂:年一项在日本的小样本临床试验首次证实氯沙坦可降低HCM患者左心室质量，但是二期开放性临床试验显示与对照组相比，每日mg氯沙坦治疗12个月后核磁共振检测示左心室质量并无明显变化。研究结果不一致可能是由于突变位点不同导致对氯沙坦反应不同，另外样本量不同也可能导致结果存在差异。目前认为氯沙坦逆转HCM患者心肌肥厚尚存争议。
年一项在24例非梗阻性HCM患者进行的随机双盲研究中，患者口服坎地沙坦每日32mg治疗1年，超声心动图检查结果显示患者心室质量明显减轻，心室舒张功能改善，治疗效果在β肌球蛋白重链突变的患者中最为显著。
但由于坎他沙坦的药物结构与氯沙坦极为相似，氯沙坦的二期开放性临床试验与结论相悖，所以坎他沙坦逆转心肌肥厚的作用尚缺乏数据支持。目前缬沙坦的二期临床试验已开展，试验结果有可能最终明确血管紧张素II受体抑制剂是否具有逆转HCM患者心肌肥厚的作用。
2.醛固酮拮抗剂:动物模型证实HCM肌节突变使醛固酮水平升高加重心肌纤维化。后续临床试验证明螺内酯、依普利酮均具有改善HCM心肌纤维化的作用，研究表明螺内酯治疗12个月后，非梗阻性HCM患者血浆心肌胶原纤维标志物水平及超声心动图的纤维化指标均较基线有所下降。也有研究证明了依普利酮具有抗纤维化作用，且较螺内酯的不良反应少。
五、肌节蛋白靶向药物MYK?MYK?通过降低横桥ATP酶活性的稳态速率，间接延长肌球蛋白与肌动蛋白相互作用的周期最终发挥抑制心肌肌小节过度收缩的作用，年首次在HCM动物模型中证实该分子具有逆转心肌肥厚和心肌纤维化的作用，该发现使MYK?成为当年最具潜力的心肌病治疗靶点。现已完成一期临床试验证实其安全性，二期开放性临床试验现已完成但尚未公布相关数据。MYK?作为首次逆转HCM患者心肌肥厚和心肌纤维化的重要靶向分子药物具有广阔的发展前景。
六、基因治疗心血管领域基因治疗目前多集中于单基因遗传病，致病基因的靶向治疗是根治HCM的重点研究方向。腺病*载体可安全、有效地应用于基因治疗传递系统，加之前期基础实验的证据均证实基因治疗的可行性，基因治疗是有望根治HCM的新方向。但目前HCM基因治疗尚处于研究阶段，主要分为DNA编辑、RNA编辑。DNA编辑以SERCA2a、cMyBPC基因过表达治疗和phospholamban基因敲除治疗为代表，直接将功能正常的基因导入细胞替换突变靶点;RNA编辑以RNA反式剪接(SMaRT)、反义寡核苷酸(AONs)为代表，抑制突变基因的mRNA表达，实现转录后调控。
1.SERCA2a、cMyBPC基因过表达治疗和phospholamban基因敲除治疗:三者是基因治疗的重要潜在靶点。SERCA2a可增强肌浆网钙泵逆浓度梯度重摄取心肌细胞内钙离子，phospholamban下调SERCA2a的表达，因此SERCA2a基因过表达治疗和phospholamban基因敲除治疗可有效改善HCM的高钙负荷状态。cMYBPC基因是HCM的最常见的致病基因之一，cMYBPC编码肌小节结构蛋白，调节横桥循环参与肌肉的收缩和舒张，目前cMyBPC基因过表达治疗和phospholamban基因敲除治疗的有效性已在动物模型中得到了证实，但相关的临床试验均尚未开展。cMyBPC基因治疗通过重组病*载体将cMyBPC转入cMyBPC-/-小鼠模型后，其cMyBPC表达量显著升高，超声心动图显示小鼠左心室壁厚度变薄，心脏的收缩和舒张功能得到改善。SERCA2a基因治疗已逐步转入临床试验阶段，虽然尚未进行HCM相关的临床试验，但有关终末期心力衰竭的二期临床试验(CUPID研究)已经开展，结果显示治疗6~12个月后患者心力衰竭症状、心功能分级明显改善，N末端B型利钠肽原(NT?proBNP)水平、再住院率明显降低，但是1年的随访数据显示其并未改善终末期心力衰竭患者的预后。
2.SMaRT:RNA反式剪接将两条不同来源的前体mRNA(pre?mRNA)剪接整合为一条具有表达功能的嵌合型RNA，针对突变靶点设计的pre?mRNA(PTM)通过重组病*载体导入后与突变基因转录的pre?mRNA发生反式剪接，最终整合修复为一条结构正常不含突变位点的成熟mRNA。目前SMaRT的治疗效果已在动物模型中得到证实，重组病*载体将靶向PTM转入cMyBPC基因突变小鼠后，cMyBPC突变位点被剪切，形成包含正常cMyBPC基因位点的pre?mRNA，实验结果表明SMaRT治疗后正常cMyBPC的mRNA水平较基线水平升高66%，可缓解疾病进展，但不足以逆转HCM心室重构。
3.AONs:反义寡核苷酸通过腺病*载体导入心肌细胞后特异性结合pre?mRNA靶向剪接位点，阻止剪接复合体将突变位点纳入mRNA从而实现基因转录后调控，抑制突变基因表达。反义寡核苷酸导入cMyBPC基因突变幼鼠后，突变cMyBPC的mRNA水平及表达量明显降低，短时间内有效缓解心室重构的进展，但是无法改变幼鼠成年后进展为HCM的结局。
综上所述，肥厚型心肌病发病机制研究的进展带动了新型药物的研发，新型治疗药物逐渐从基础研究阶段转为临床试验阶段。其中改善心肌能量代谢的哌克昔林、抑制心肌晚钠电流的雷诺嗪、最具发展前景的靶向药物MYK?均已完成二期临床试验，新型治疗药物将有望显著延缓甚至逆转疾病进展。HCM基因治疗尚处于研究阶段，SERCA2a、cMyBPC基因过表达治疗是根治HCM的研究重点。
参考文献（略）
思考题（单选）
Q1
肥厚型心肌病治疗靶点通路不包括:
A钙稳态
B心肌能量代谢通路C肾素?血管紧张素?醛固酮系统
D肾小管重吸收机制
Q2
肥厚型心肌病钙离子稳态相关药物及治疗靶点不包括:
Ablebbistatin
BparvalbuminC尼可地尔
DSERCA2a
Q3
MYK?的药理机制不包括:
A肌节蛋白靶向药物
B降低横桥ATP酶活性的稳态速率
C晚钠电流抑制剂
D增加肌浆网钙离子重摄取
Q4
MYK?目前已完成哪期临床试验:
A一期临床试验
B二期临床试验C三期临床试验
D四期临床试验
Q5
肥厚型心肌病基因治疗的最佳候选基因不包括:
ASERCA2a基因过表达
BcMyBPC基因过表达
Cphospholamban基因敲除
Dparvalbumin基因敲除
参与方式
详细操作流程