医院作者：郝国贞 高恒波 汪雁博 姜云发 范卫泽 谷新顺 傅向华
慢性心力衰竭(chronicheartfailure，CHF)是大多数器质性心脏病进展的结局，也是目前最重要的心血管疾病和最主要的死亡原因之一[1]。随着老龄化社会的发展，老年患者目前已经成为CHF的主要发病群体。目前CHF药物治疗的基本原则是在传统强心、利尿、扩血管的基础上，同时抑制神经-内分泌系统的过度激活,改善心室重构。
目的评价老年慢性充血性心力衰竭患者应用左西孟旦治疗的疗效及安全性。方法入选对象为年9月至年12月期间于医院住院治疗的的老年慢性充血性心力衰竭患者共50例，其中，男性患者27例，女性患者23例，入选年龄为65-80岁之间。随机分为两组，左西孟旦组共24例，对照组共26例。两组患者均根据目前指南进行规范化治疗，左西孟旦组在对照组治疗基础上，加用左西孟旦注射液。比较两组治疗效果及安全性。结果两组患者基线资料无明显差异。左西孟旦注射液可有效改善老年慢性心功能不全患者的心功能分级,增加左室射血分数，且可减少再住院率。左西孟旦注射液治疗对肾功能影响小,但有增加低血压及低血钾发生的趋势。结论左西孟旦治疗老年慢性充血性心力衰竭安全有效。慢性心力衰竭(chronicheartfailure，CHF)是大多数器质性心脏病进展的结局，也是目前最重要的心血管疾病和最主要的死亡原因之一[1]。随着老龄化社会的发展，老年患者目前已经成为CHF的主要发病群体。目前CHF药物治疗的基本原则是在传统强心、利尿、扩血管的基础上，同时抑制神经-内分泌系统的过度激活,改善心室重构。临床上应用的传统的正性肌力药物(如地高辛、米力农、多巴酚丁胺等)可加强心肌收缩能力，从而改善心衰的症状，但此类药物增加心肌耗氧量及心脏负荷，对于目前以冠心病为主要病因的心衰患者，可造成心肌缺血加重，引起或加重心律失常，甚至增加死亡率，同时也缺乏上述药物改善患者预后的有效证据[2]。近几年,左西孟旦做为一种新型钙增敏剂在急性心力衰竭研究上取得了一些较好的循证医学的证据。但是目前国内外关于左西孟旦对老年慢性充血性心衰患者的疗效和安全性尚缺乏研究。本试验旨在评价老年慢性充血性心力衰竭患者应用左西孟旦治疗的疗效及安全性。1材料与方法1.1研究对象及分组入选对象为年9月至年12月期间于医院心血管内科住院治疗的的老年CHF患者共50例，其中男性27例，女性患者23例，入选年龄为65-80岁之间。依照数字化随机表法将入选患者随机分为左西孟旦组24例，其中男性13例，女性11例，平均年龄71.61±3.37岁。对照组26例，其中男性14例，女性12例，平均年龄70.36±3.75岁。1.1.1入选标准(1)年龄65-80岁的住院患者,性别不限。(2)明确的老年CHF患者，符合纽约心脏病协会心功能Ⅲ-Ⅳ级。(3)超声心动图证实左室射血分数（LVEF）40％。(4)采用常规治疗(如利尿剂、ACEI、ARB和洋地*类药物等)效果不佳者。1.1.2排除标准(1)心源性休克、血容量不足、低血压(收缩压＜85mmHg)；(2)肝肾功能不全，电解质紊乱；(3)明确的恶性肿瘤、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺部疾病、严重的甲状腺疾病及近期(≤6个月)内有外科手术及脑血管意外；(4)严重的心脏瓣膜病、累及心包疾病、急性心肌梗死患者；(5)严重心律失常（如非持续性室速、阵发性快速房颤等）；(6)对左西孟旦及其他心衰药物过敏者；(7)拒绝参加本项研究者及自动出组病人。1.2研究方法1.2.1治疗方案两组病人均常规吸氧、卧床休息等基础治疗,利尿药、ACEI/AＲB、血管扩张剂、β受体阻滞剂及洋地*等药治疗以及充分抗感染、控制原发疾病、限盐及液体量等治疗。左西孟旦组在对照组治疗基础上，加用左西孟旦注射液(悦文，规格:5ml，12.5mg/支，齐鲁制药)，初始10min给予负荷量为12μg/kg静脉推注，继而以0.1μg/（kg?min）微量泵入，1h后将输注速率增至0.2μg/（kg?min）持续23h，5天后同样方法给与第二次治疗。保证收缩压≥85mmHg，平均压≥65mmHg,心率≤次/分，如出现头昏、头疼、呕吐等不良反应时则减量。1.2.2观察指标1.2.2.1疗效指标(1)用药前及用药后10天患者的血B型钠尿肽（BNP）水平；(2)用药前、用药后10天两组患者的行心脏超声检查(飞利浦心悦IE33超声心动图仪)，观察左室射血分数（LVEF）、每搏心输出量（SV）；(3)用药前、用药后10天评定心功能纽约心脏协会（NYHA）分级。(4)用药前、用药后10天两组患者呼吸困难情况及全身状况评估的比较。(5)用药前、用药后10天患者行6min步行试验。(6)统计患者3个月内再住院率及病死率。1.2.2.2安全性指标(1)用药前30min、用药后1h、12h、24h监测呼吸频率、心率、血压等生命体征的变化。(2)用药前、用药后24小时、用药后10天的血红蛋白（HGB）、血清肌酐(Scr)、钾（K）值。(3)观察患者头晕、胃肠道反应、低血压、心率增快等不良反应的发生情况，主要心脏不良事件(MACE)发生率。1.3统计学分析所有数据均采用SPSS19.0软件进行统计分析。本试验对数据进行正态分布和方差齐性检验，计量资料以均数±标准差表示。组内对比应用配对样本t检验，组间采用独立样本t检验。定性资料两组间比较使用χ2或Fisher确切概率法检验。以差异P＜0.05为有统计学意义。2结果2.1基础资料比较两组患者基线资料（年龄、性别、原发疾病、超声心动图指标、BNP水平，6min步行距离，呼吸困难程度及全身状况评分，心功能NYHA分级）无统计学意义（表1）。2.2两组治疗效果比较2.2.1两组患者治疗有效性比较用药后10天,两组患者BNP值与基线值比较有显著性差异，较基线值有所降低；用药后对照组与左西孟旦组两组间比较有统计学差异，且左西孟旦组BNP值下降更明显。用药后10天行超声心动图检查（Table2），左西孟旦组LVEF、SV分别与用药前相比较均可见显著性差异，较基线值明显增加；对照组LVEF、SV分别与用药前相比较，均可见显著性差异,较基线值有所增加。用药后两组LVEF、SV分别比较有统计学意义，左西孟旦组明显高于对照组。用药前患者心功能NYHA分级对照组与左西孟旦组两组比较无统计学差异，用药前患者心功能NYHA分级左西孟旦组Ⅲ级患者15人，Ⅳ级患者9人，对照组分别为16、10人。用药后10天心功能Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级患者人数左西孟旦组分别为：11、9、4人，对照组分别为7、14、5人，两组比较有统计学差异。两组用药后10天与用药前相比在呼吸困难程度和全身状况方面均有统计学意义（Table3），两者均可缓解患者呼吸困难症状及改善患者全身状况，且左西孟旦与对照组比较更加明显。用药10天后，对照组和左西孟旦组患者6min步行走试验距离分别为.97±70.25m和.17±74.23m,用药后两组较用药前比较均有显著性差异，两组患者用药后步行距离明显增加，用药后两组间比较有统计学意义，表明左西孟旦组较对照组步行距离增加明显。2.2.2两组患者治疗安全性比较两组患者用药后12小时、24小时心率及用药后24小时呼吸频率均有所下降，且左西孟旦组用药后24小时呼吸频率及心率下降更加明显，血压（收缩压及舒张压）都无明显变化（Table4）。左西孟旦组与对照组肌酐（Scr）、血红蛋白(HGB)用药后24小时、10天分别与用药前比较，均无显著性差异。左西孟旦组用药后24小时血钾下降（Table5）。用药期间左西孟旦组发生不良反应3例，主要表现为低血压1例，减慢左西孟旦输注速度后血压恢复正常，血钾水平偏低2例，补钾后恢复正常。对照组1例，出现低血压，给与多巴胺处理后，血压恢复。2.2.3两组患者3个月内再住院率及病死率的比较两组患者3月内，对照组有3例心源性死亡，死亡率为11.54％，左西孟旦组有2例心源性死亡，死亡率为8.33％，两组比较无统计学意义，3月内对照组有6例复发，再复发率为23.08％；左西孟旦组中有2例再复发，再复发率为8.33％，两组比较有显著性差异，表明左西孟旦不降低患者的病死率，但可以明显降低再住院率，对心衰患者预后有较好的改善作用（Table6）。3讨论在目前世界范围内，CHF的发病率逐年增高。据统计，在发达国家中CHF的患病率在成年人中约为1％～2％，而在65岁以上老年群体，心衰的发病率则高达6％～10％。Framingham研究提示，CHF是一种很预后很差的疾病，它的的致死率和致残率很高，且心衰患者的5年生存率很低。老年CHF患者，其心衰原因较为复杂，基础疾病也较多，对药物的选择局限，耐受性也较差，故病死率和致残率高。近年来越来越多的证据表明左西盂旦作为一种新型的抗心衰药物，可改善血流动力学的稳定，增加心肌收缩力，而不增加心脏负荷，有利于CHF患者的症状的缓解及病情的稳定，在治疗老年慢性充血性心力衰竭中效果显著，其安全性及患者耐受性也较好，并且可以提高心力衰竭患者的长期生存率，减少再住院率。左西孟旦的具体作用机制主要表现在以下方面：（1）对心肌肌钙蛋白C(cTnC)与钙离子的作用，左西孟旦具正性肌力作用，其机制是通过提高心肌cTnC的氨基末端与Ca2+的结合，稳定“肌钙蛋白‐Ca2+”复合物的构象，在不增加心肌细胞内Ca2+浓度下，使心肌收缩力增强，心输出量增加，从而缓解患者心衰症状[3]。（2）扩张血管的作用:左西孟旦可扩张冠状血管、肺血管等多种组织的血管扩张，从而有利于心衰患者尤其是缺血性心脏病心衰患者，改善冠脉血供，降低外周血管阻力，降低肺循环阻力(PCWP)，增加心输出量，减轻肺淤血，改善临床症状。其机制可能是使血管平滑肌的ATP敏感性增强，Ca2+内流减少，同时可激活Na+-Ca2+交换体，使细胞内的Ca2+外流减少，从而扩张血管[5]，此外，左西孟旦可增加线粒体的ATP敏感性，从而使K+通道开放，发挥抗心肌缺血缺氧的作用。（3）抗炎症、抗氧化及抗细胞凋亡作用：左西孟旦通过能降低多种炎性介质及脑钠肽（BNP）等相关产物的水平，从而发挥抗炎、抗氧化及抗细胞凋亡的作用，从而降低心衰患者的损伤水平，改善心衰患者预后[6]。（4）选择性磷酸二酯酶3(PDE3)抑制剂的作用：高浓度左西孟旦具有一定的磷酸二酯酶3(PDE3)抑制作用，使细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的含量增加，从而发挥正性肌力作用,但高浓度左西孟旦的应用在临床中不推荐使用，所以其作用机制在临床应用中较少显现[7].活性代谢产物:左西孟旦血浆清除半衰期为1h，它的两类活性代谢产物（OR-和OR-）[8]且与左西孟旦具有相似的药理学作用，清除半衰期为70～80h，在一次24h静脉给药结束后，2周内都可检测到这两类活性产物，因此左西孟旦的药理作用发挥时间较长。左西孟旦对急性心衰疗效在临床上已得到证实及肯定，但是近年来，其对于治疗慢性心衰也有显著的效果。郭拥*等[9]的研究为随机分配LVEF≤30％的慢性心衰患者38例，分为常规治疗组（洋地*、利尿剂、ACEI、β受体阻滞剂、血管扩张剂），左西孟旦组常规治疗的基础上静脉应用左西孟旦，持续以2ml/h24小时微量泵入,结果发现，治疗4周后与治疗前比较，左西孟旦组患者呼吸困难明显改善，BNP水平明显下降，LVEF明显增加，表明了左西孟旦的有效性及安全性。本实验通过对比常规治疗组在临床表现，生命体征，相关心衰指标的变化及实验室指标的变化,观察左西孟旦在临床的疗效及安全性。结果发现左西孟旦能够有效降低心衰患者BNP水平，改善老年CHF患者血流动力学状态，增加LVEF和SV，提高自觉活动能力，减轻呼吸困难程度，有利于全身状况恢复。通过3个月的随访发现左西孟旦治疗后可减少患者再住院率，且不增加患者死亡率。与SURVIVE研究[4]结果，RibeiroRA等的Meta分析[12]结果相一致左西孟旦在体内主要分布于肝脏及肾脏之中,因其不易通过血脑屏障,故大脑分布于含量较低,且该药而主要经肝肾代谢，其最常见的不良反应为头疼、低血压、头晕和恶心[14-15]及其他不良反应包括心动过速以及血钾水平和血红蛋白降低，这些反应可能与血管的扩张和神经内分泌激活相关。本实验左西孟旦组共有3例患者出现轻微不良反应，减慢左西孟旦输注速度及对症治疗后好转。总体分析左西孟旦应用于老年CHF患者安全性较好。本研究局限性：（1）为单中心、小样本研究，病例数较少，且随访时间短,左西孟旦对预后的影响也需进一步观察。（2）由于实验条件限制，缺少有创血流动力学监测指标。（3）本研究未对原发疾病进行临床终点的分层分析。（4）由于患者对于多次抽血化验及多次超声心动图检查的接受限制，未能动态观察左西孟旦对于患者生化指标及超声指标的影响。4结论4.1左西孟旦注射液治疗能够有效改善老年慢性心功能不全患者的心功能分级,增加左室射血分数，且可减少再住院率。4.2左西孟旦注射液治疗对肾功能影响小,但有增加低血压及低血钾的趋势。参考文献1甄锦焕,张顺遂.依贝沙坦对扩张型心肌病的心室重塑和心功能的影响.岭南心血管病杂志..(01)：22-DecGW.Acutede