付辉,*鹤.女性激素对心律失常的影响及其机制[J].中华心律失常学杂志,,23(4):-.DOI:10./cma.j.issn.-..04.
心律失常是心血管系统中常见的疾病，并且在全球范围内，心律失常危害着许多患者[1]。恶性的心律失常［心室颤动（室颤）、尖端扭转型室性心动过速（TdP）等］是导致心律失常患者发生猝死的主要原因，女性是TdP的独立危险因素，因此女性患者发生恶性心律失常的风险大。研究表明，与男性相比，女性具有更快的静息心率和更长的校正的QT间期（QTc）[2]。可见性别差异在临床心律失常的流行中起着重要的作用。此外，女性更容易发生药物引起的心律失常，这与女性的QTc间期较长相关[3]。本文将从人体性激素分类合成及其受体在心血管系统的分布，性激素的基因组和非基因组效应，以及性激素对心电图和心脏离子通道的影响等方面探讨性激素对心律失常的影响及作用的机制。1．女性激素及其受体女性激素主要包括雌激素和孕激素。雌激素是由17β-雌二醇，雌三醇和雌酮构成的一组激素。孕激素即*体酮，是由*体、胎盘和卵泡产生的少量二十一碳类固醇。在女性正常生理周期中，不同时期的雌、孕激素水平不同。在绝经后的女性体内雌激素的水平与同龄男性相比无差异[4]。雌二醇由于其与雌激素受体结合的亲和力而发挥主要的雌激素作用。雌二醇通过雄烯二酮的芳构化主要在卵巢中合成，此外肾上腺皮质也产生较少量的雌二醇。芳香化酶以活性形式转化循环雌激素的前体，它们广泛分布于心脏和血管等器官和组织中。雌激素的局部产生可能在调节它们执行的心血管功能中起自分泌和旁分泌作用[5]。雌激素在心脏及其他组织器官中的主要生物效应通过三种雌激素受体介导：雌激素受体α（ERα）、雌激素受体β（ERβ）和G蛋白偶联的雌激素受体。孕酮受体主要在位于胞质溶胶中，其与*体酮结合后易位到细胞核中发挥生物效应。*体酮受体是配体激活的转录因子超家族的成员，其调节激素结合后的基因表达。*体酮受体表达与心血管系统的许多细胞，但它们主要作用于血管细胞，其中孕酮受体表达由雌激素诱导[6]。 2．性激素的基因组和非基因组效应既往认为性激素通过基因组效应调节转录过程发挥作用。然而，有研究证据表明性激素除了调控基因组外，也可以通过调节细胞内信号传导发挥快速效应，此过程被称为"非基因组效应"[7]。对于基因组效应，性激素激活靶细胞胞质中的特异性受体，与基因启动子的激素反应元件结合，诱导靶基因转录。此外，性激素通过结合内质网膜上的性激素受体激活磷酸肌醇-3激酶（PI3K）和丝裂原活化蛋白激酶等细胞内信号通路，发挥"非基因组"效应途径[8]。 3．女性激素对体表心电图的影响性激素对体表心电图的影响主要表现在QRS波开始和T波之间的变化，首次系统性比较性别差异的心电图，检测到女性的QT间期长于男性。由于女性的静息心率较男性快，所以将男性和女性的QT间期对心率进行校准（QTc间期），同样观察到女性的QTc间期长于男性，并且在临床实践中被反复证实[9]。已确定内源性和外源性激素均可影响QT间期，并且成年男性的QTc间期短于女性。在青春期开始之前，女性跟男性生理状态下雌激素的水平没有差异，两性之间的心室复极时间没有差异。青春期之后，女性体内雌激素分泌逐渐增加，导致女性QTc间期随之逐渐延长，至大约60岁时，女性绝经期过后，女性跟男性生理状态下体内雌激素水平没有差异，又变得与同龄男性的QTc没有差异。女性在月经周期和怀孕期间也存在QTc变异性。与月经期（±15）ms和卵泡期（±13）ms相比，健康女性在*体期（±16）ms表现出较短的QTc间期[10]。在临床对长QT综合征患者的研究中，性激素水平对QTc间期持续时间有重要影响。长QT患者中成年女性患者居多，并且许多长QT综合征男性患者在青春期之后其QT间期缩短，症状好转，而女性长QT综合征患者在青春期之后其QT间期延长，症状加重。并且长QT综合征患者中心电图QTcms的女性仅在青春期后发生，而在成年后/绝经后无差异。尽管如此，有研究发现男性和女性QTc的差异可能是由于女性雌激素延长QTc所致[11]。男性和女性体表心电图表现出QTc间期的差异，以及女性在生理期的不同阶段表现出的QTc间期的差异说明性激素对心脏电生理影响其重要作用，虽然其中的机制尚未完全明确，但是临床证据表明性激素通过影响心脏动作电位的复极过程在性别差异中发挥作用。 4．女性激素与心律失常（1）房性心律失常：室上性心动过速（室上速）的发生与雌激素的水平呈负相关，女性生理周期处在*体期的时候，体内雌激素的水平较低，女性在这个时期发生室上速更频繁。卵巢激素可能是通过其对交感神经的作用来调节对心律失常发生的作用[12]。相关实验也在*体期检测到儿茶酚胺激素水平升高。在雌激素急性作用实验中，使右心房内、房室结内传导时间延长，以及右心房的有效不应期延长，这些都说明能降低室上速的发生率。在临床电生理检查时，女性患者选择在*体期诱发室上速的概率更高，这样可以使心律失常检测和手术消融的成功率更高[13]。房颤在女性患者中的流行程度比男性要低，但是因为房颤的发生率随着年龄的增加而增加，以及女性的寿命比男性要长，所以房颤中的女性患者的绝对数量更多[14]。女性不易发生房颤可能与雌激素增加心房的有效不应期有关。在犬类动物中，雌激素降低了快速起搏状态下心房的不应期[15]。在雌激素替代疗法的女性中，她们的心房直径与同龄的男性相比并没有增加，并且女性中通过快速起搏诱发房颤持续时间较短和房颤自发恢复窦性心律的概率约是男性的4倍[16]。房颤流行程度的性别差异，其具体机制尚不明确，但是说明女性激素对房性心律失常有相关的作用和对心房肌细胞离子通道有一定的影响。（2）室性心律失常：女性较男性不易诱发室性心律失常，除了产生TdP和药物诱导的长QT之外，先天性或者获得性长QT综合征患者中有大约70%是女性患者。在先天性长QT综合征患者中，男性的症状在青春期之前出现，而女性的症状是在青春期之后出现。女性发生恶性室性心律失常多伴随QT间期延长和TdP。在同样的心脏射血分数、冠状动脉病变数量和心肌梗死的情况下，女性植入型心律转复除颤器（ICD）植入的患者室性心动过速（室速）、室颤的诱发率较男性低[17]。在动物模型实验中，雌激素急性处理的大鼠在心肌梗死情况下室性心律失常的诱发率较低，说明雌激素对室性心律失常有保护作用[18]。在不同起源部位的自发性室速中，右心室流出道起源的室速在女性患者中多见，左心室间隔部起源的室速在男性患者中多见，左心室流出道起源的室速在男性和女性患者中差异无统计学意义[19]。其中不同的病理生理学机制尚不完全清楚，但是可以说明心室复极的性别差异，性激素的心脏电生理的不同效应，以及男女性自主神经张力的差异。（3）女性激素对心律失常的作用机制：男性和女性在体表心电图的差异，房性心律失常和室性心律失常流行的差异以及对抗心律失常药物反应的差异，说明女性激素对心脏电生理功能的影响。其作用的机制包括女性激素通过基因组效应，影响心肌细胞离子通道蛋白的表达；通过非基因组效应，对心肌细胞离子通道功能瞬时的影响。性激素通过基因组或非基因组途径影响心脏离子通道活动。在心电图中的QT间期代表所有心室心肌细胞的平均心室动作电位持续时间，并且动作电位持续时间的延长通常反映为QT间期延长。女性激素的非基因组快速效应通过在细胞核外激活包括一氧化氮合酶（eNOS）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的特异性信号传导途径产生[20]。在心肌细胞复极过程中，钾电流和钙电流是参与复极的主要电流。雌激素的非基因组效应是通过与雌激素受体α结合激活PI3K-Akt信号通路和MAPK信号通路来调节心脏离子通道的功能。雌激素的基因组效应通过影响复极相关离子通道的表达，有研究发现，高于生理浓度的雌激素能迅速抑制各种心脏离子电流，包括L型钙电流、T型钙电流、缓慢和快速激活延迟整流钾电流（IKs、IKur）、瞬态外向钾电流（Ito）以及内向整流钾电流（IK1）[21]。孕酮对L型钙电流和IKs的快速调节作用主要是通过非基因组途径，通过AKT和eNOS信号通路的激活影响离子通道的功能，有研究报道孕酮可以抑制去极化L型钙电流和增强复极电流IKs，总体效应是缩短复极时间[22]。孕酮对心脏离子通道具有强大的非基因组效应，最大有效浓度的孕酮可使IKs电流增加约%，使L型钙电流减少约60%，然而这些作用可被非基因组途径中的信号分子抑制剂所消除。此外月经周期内血清孕酮的周期性波动可能会发生钙电流和IKs电流的变化[23]。*体酮对L型钙电流的抑制作用是环磷酸鸟苷（cGMP）依懒性的，对IKs的增强作用不依赖于cGMP，而是通过环磷酸腺苷（cAMP）途径。在没有cAMP刺激基础条件下，低剂量的*体酮（卵泡期*体酮水平2.5nmol/L）主要表现为对心肌细胞IKs电流的增强，而在高浓度*体酮水平（*体期*体酮水平40.6nmol/L），主要表现为对心肌细胞L型钙电流的抑制[23]。目前已经有文献报道女性激素（雌激素、孕酮、*体酮）对心肌复极离子通道的影响，但是其中通过基因组效应和非基因组效应影响复极相关离子通道的分子机制有待进一步研究。 5．展望性激素对心脏电生理有重要的影响作用。在生理状态下，男性与女性体表心电图存在差异，以及在房性心律失常和室性心律失常的发病情况存在差异。在长QT综合征患者中，女性患者偏多，并且症状较严重。此外男性和女性对抗心律失常药物的反应程度也不同。这些都说明性激素对心脏电生理的影响。基础实验研究同样也发现性激素可以影响心肌细胞离子通道的功能，然而由于性激素作用的信号通路转导复杂多样，对于性激素影响心肌细胞离子通道作用的具体机制的仍不明确，因此，迫切需要进一步加深性激素对心脏电生理作用机制的研究，明确性激素对心脏电生理的作用机制，以及性别差异对抗心律失常药物的不同反应，以便于在临床工作中，我们可以根据性别给予个体化诊疗方案，更好地管理心血管疾病的患者。参考文献略
中华心律失常学杂志官方