本文旨在评价CYP2C9基因多态性对中国机械瓣置换术患者华法林初始抗凝效果的影响。
李一石等丨中国临床药理杂志
材料和方法
用Real-timePCR法检测名中国心脏机械瓣置换患者CYP2C9基因多态性，观察6d，比较不同CYP2C9基因型患者术后前5d华法林累积剂量、术后第6d的INR能否达到治疗窗、INR首次达到治疗窗时问的差异。
研究结果
基线情况
共例患者参与研究，其中例男性，例女性。主动脉瓣置换55例，二尖瓣置换73例，二尖瓣置换+三尖瓣成形32例，二尖瓣置换+三尖瓣成形+主动脉瓣置换30例，二尖瓣置换+主动脉瓣置换55例，二尖瓣成形+三尖瓣成形3例，二尖瓣成形5例，主动脉瓣置换+二尖瓣成形1例。
CYP2C9基因多态性与患者术后前5d华法林累积剂量的关系
患者术后前5d华法林累积剂量：不同CYP2C9基因型患者，术后前5d华法林平均累积剂量分别为(17．91±4．61)，(18．18±4．24)mg，其差异无统计学意义(P=0．)。
影响机械瓣置换术后前5d华法林累积剂量的因素：多元回归分析表明，下列因素如：VKORC1基因型、体重、心功能NYHA分级及合并用药，可显著影响术后前5d华法林累积剂量(P0．05)；而CYP2C9基因型的影响无统计学意义(P=0．)。
CYP2C9基因型与患者INR首次进入治疗窗时间的相关性
不同CYP2C9基因型患者，随时间延长，INR未达治疗窗的患者比例逐渐下降，但INR首次进人治疗窗的时间比较无明显差异(P=0．)。
CYP2C9基因型与术后第6dINR能否进入治疗窗的相关性
术后第6dINR进入治疗窗的情况：CYP2C9野生型*1/*1患者共有人，其中有人于服药第6d，INR进入治疗窗(INR1.5～2.6，占82．84％)；携带*2和／或*3突变等位基因的患者共23人，其中10人于服药第6dlNR进入治疗窗(占43．49％)，两者比较有显著统计学差异(P0．)。
影响术后第6dINR值能否进入治疗窗的因素：经Logistic回归分析发现，VKORC1基因型、CYP2C9基因型及术前cr水平影响患者，携带CYP2C9*1/*1基因的患者，比携带*2或*3突变基因的患者，更容易于术后第6d进入治疗窗(P0．05)，前者进入治疗窗的机会是后者的4.8倍。
安全性评价
住院期间，所有入选患者均未发生严重出血或血栓栓塞等不良事件，无因服用华法林所致不良反应而发生停药。
讨论
目前对CYP2C9基因多态性在华法林起始抗凝中的作用研究很少。Anderson等[7]研究发现，结合VKORC1和CYP2C9基因多态性及临床指标的指导下的给药方法，能够提高华法林起始剂量的准确性；但是并不能增加患者INR位于治疗窗的时间。Schwarz[5]研究发现，在开始服用华法林的前2周，CYP2C9基因型对患者首次进入治疗窗的时间影响不明显(P=0．57)；但对INR值首次大于4的时间影响明显(P=0．03)。
本研究结果发现：①CYP2C9基因多态性影响患者术后第6d能否进入治疗窗：对于目标INR为1.8～2.6的患者，CYP2C9基因多态性对术后第6d的INR能否进入治疗窗的影响并不明显，2组不同基因型的患者均有70％进入治疗窗。但对于目标INR为1.5～2.0的患者，4名*1/*3基因型的患者，INR在术后第6d时全部超过治疗窗。由此可见，对于目标INR值低且治疗窗相对较窄的患者，携带突变*2和/或*3等位基因，术后INR超出治疗窗的可能性增加，同时意味着发生出血等并发症的风险增加，因此在治疗初始阶段，应加强监测，以便减少出血等不良反应的发生。②CYP2C9基因多态性不影响瓣膜置换术患者术后首次进人治疗窗的时间：无论目标INR值是否相同，CYP2C9基因多态性对首次进入治疗窗的时间没有影响。此结果与Schwarz[5]研究结果相同。③CYP2C9基因多态性对瓣膜置换术患者，不影响术后前5d的华法林累积剂量。
CYP2C9基因多态性影响华法林稳定剂量，携带突变*2或*3等位基因患者的华法林维持剂量，比野生型患者低15％～30％[8-10]，原因是突变：*2或*3等位基因，使肝脏对S-华法林的清除能力分别下降70％和85％[10]。本研究中发现，在目标INR为1.5～2.6时。CYP2C9野生型和携带突变*2和/或*3等位基因患者比较，术后前5d华法林累积剂量无统计学差异(P=0．)。与稳定抗凝阶段不同，CYP2C9基因多态性并不影响初始抗凝阶段华法林剂量。多元回归分析显示，在华法林初始抗凝阶段，VKORC1基因多态性对华法林剂量的影响大于[6]CYP2C9基因多态性，此结果与Schwarz[5]研究结果相同。
END
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