陈康，刘新宇，滕煜宪，等.再次肝切除与射频消融治疗复发性肝癌疗效对比研究[J].中国实用外科杂志,,39(10):-.
再次肝切除与射频消融治疗复发性
肝癌疗效对比研究
陈康1，刘新宇1，滕煜宪1,2，李旻骏1,2，黎宇松1,2，
*韬1,3，马良1,3，袁卫平1,3，向邦德1,3，钟鉴宏1,3，黎乐群1,3
中国实用外科杂志,,39(10):-
摘要目的比较再次肝切除术和射频消融（RFA）治疗复发性肝癌的安全性和疗效。方法回顾性分析年1月至年12月广西医院收治的行再次肝切除术（77例）和RFA（82例）的复发性肝癌病人临床资料，使用倾向性匹配分析方法均衡基线资料，采用Kaplan-Meier法进行生存分析。结果倾向性匹配分析筛选出41对病人。RFA组病人的围手术期病死率和并发症发生率更低，住院时间更短。以再次肝切除术（或RFA）的时间为起点，或以首次肝切除术的时间为起点统计总存活率，两组病人的总存活率差异均无统计学意义（P=0.、0.）；倾向性匹配后，两组病人的总存活率差异亦无统计学意义（P=0.、0.）。结论对于符合适应证的复发性肝癌，RFA安全性较好，病人住院时间短，且远期存活率与再次肝切除术相近。
基金项目：国家重大科技专项（No.ZX）；广西省自然科学基金（No.GXNSFBA，No.GXNSFAA）；广西省科技计划项目（No.桂科AB）；广西医科大学研究生课程建设项目（No.YJSA014）；广西卫生厅自筹经费科研课题（No.Z）；广西八桂学者专项经费资助
作者单位：1广西医院肝胆外科，广西南宁；2广西医科大学基础医学院级，广西南宁；3广西肝癌诊疗工程技术研究中心，广西南宁
通信作者：钟鉴宏，E-mail：zhongjianhong
gxmu.edu.cn；黎乐群，E-mail：li_lequn.net目前，复发性肝癌的治疗手段主要包括再次肝切除、射频消融（radiofrequencyablation，RFA）、肝移植和经导管动脉化疗栓塞（transarterialchemoembolization，TACE）等，但不同中心的治疗选择标准有所不同［1］。对于单个复发灶且肝功能Child-PughA级的病人，再次肝切除是最有效的治疗方法；对于存在多个复发灶的病人，则可选择手术切除或RFA治疗。虽然肝癌术后复发很常见，但目前国内外肝癌诊疗指南并无明确的推荐治疗方案。本文回顾性比较再次肝切除和RFA治疗肝切除术后复发性肝癌的安全性和疗效，以期为临床提供参考。1资料与方法1.1一般资料回顾性分析年1月至年12月广西医院收治的例肝切除术后出现肝内复发病人的临床资料。其中男性例，女性27例。年龄49（16～75）岁。接受再次肝切除手术例，其中29例为巴塞罗那（BCLC）分期B期，6例合并大血管侵犯，不符合Milan标准，故排除。所有病例肿瘤数量均≤3个。最终纳入分析的再次肝切除术治疗77例（再手术组）和RFA治疗82例（RFA组），均符合Milan标准。医院伦理委员会审批，病人及家属术前均签署知情同意书。纳入标准：（1）首次肝切除手术在本院实施。（2）术后病理学检查确诊为肝细胞癌。（3）肝切除术后出现肝内肿瘤复发，且无同时性肝外转移灶或邻近器官侵犯。（4）肝内复发灶采用再次肝切除术或RFA治疗。（5）复发癌符合Milan标准。（6）既往5年内无其他原发性恶性肿瘤病史。（7）临床资料完整。排除标准：（1）术后病理学检查为肝内胆管癌或混合癌。（2）再次肝切除术或RFA治疗前使用TACE等其他针对复发灶的治疗。肝内复发灶采用再次肝切除术或RFA治疗后，可再接受任何针对肿瘤的治疗，如再次肝切除术、TACE、RFA、靶向药物等。
1.2术前检查及治疗首次肝切除术的适应证和方法参照《原发性肝癌诊疗规范（年版）》［2］。再手术组病人肝内复发瘤的诊断由术后病理学检查证实；RFA组病人则根据《原发性肝癌诊疗规范（年版）》做出诊断［2］。再次肝切除和RFA的选择参考原发性肝癌的相关适应证。再次肝切除术的适应证包括：单个肿瘤；多个肿瘤但局限于某个肝段；肝功能Child-Pugh评分为5～7分。RFA的适应证包括：单个肿瘤，最大径≤5cm；2～3个肿瘤，最大径≤3cm；肝功能Child-Pugh评分为5～8分；无大血管侵犯或肝外转移灶；血小板30×/L。门静脉高压不作为手术禁忌证。RFA均在超声引导下操作完成。再次肝切除术或RFA治疗后，如果肿瘤再次复发，根据肿瘤生长的部位，同时参考欧洲肝癌诊疗指南关于原发性肝癌的指导意见，后续治疗方法包括肝切除术、RFA、TACE、放疗、无水酒精注射、靶向药物或中医中药等［3］。
1.3随访及观察指标采用返院复查和电话方式进行随访，了解病人术后生存情况。随访时间截至年6月。主要观察指标为总存活率，次要观察指标包括围手术期病死率、并发症发生率和术后住院时间。总存活率1定义为从再次肝切除或RFA当日至死亡（失访）或随访终点；总存活率2定义为从首次肝切除术当日至死亡（失访）或随访终点。围手术期病死率定义为再次肝切除或RFA当天至术后1个月内出现的任何原因导致的死亡。围手术期并发症定义为再次肝切除或RFA当日至出院期间发生的并发症，如出血、胆漏、肝功能衰竭、切口感染等。术后住院时间定义为再次肝切除或RFA当日至出院的时间。
1.4统计学处理应用SPSS24.0统计软件进行分析。计量资料采用“均数±标准差”表示，计数资料采用“例数（%）”表示，组间比较采用c2检验或Fisher确切概率法。采用Kaplan-Meier法计算总存活率，组间比较采用Log-rank检验。为降低基线数据不均衡导致的偏倚，使用倾向性匹配均衡基线数据。P0.05为差异有统计学意义。
2结果2.1基线资料比较再手术组和RFA组病人的基线数据比较见表1。首次肝切除术至肝癌复发的时间分别为20（2～）个月和9（1～75）个月。
2.2治疗情况RFA组70例（85.4%）病人1次消融完全，12例（14.6%）病人在第1次RFA后，超声造影检查发现肿瘤残留，故接受第2次RFA。再次肝切除手术病人中，54例（70.1%）行肝段切除术，15例（19.5%）行楔形切除术，7例（9.1%）行半肝切除术。
再手术组有1例病人术后出现大出血、凝血功能障碍并最终死亡，围手术期病死率为1.3%（1/77）。RFA组病人无围手术期死亡。再手术组病人围手术期并发症包括术后出血、胆漏、肝功能衰竭、胸腔积液、切口感染、发热、肠瘘等。RFA组病人并发症包括膈肌损伤出血、胆漏和发热等。
2.3疗效比较再手术组和RFA组病人的随访时间分别为57（2～）个月和51（4～）个月。截至-06-30，再手术组和RFA组各有41例（53.2%）和26例（31.7%）病人死亡。以再次肝切除术或RFA的时间为起点统计总存活率，两组病人1、3、5年总存活率分别为88.8%、68.8%、51.1%和91.4%、73.4%、61.1%（图1a）；以首次肝切除术的时间为起点统计总存活率，两组病人1、3、5年总存活率分别为93.9%、76.5%、64.7%和93.9%、76.5%、64.7%（图1b）。
倾向性匹配筛选出41对病人，基线资料见表1，各指标比较差异无统计学意义（P0.05）。分别以再次肝切除术（或RFA）的时间为起点和以首次肝切除术的时间为起点统计总存活率，再手术组和RFA组病人的1、3、5年总存活率分别为87.8%、64.1%、45.9%和95%、72.6%、49.4%，以及92.8%、75.0%、58.2%和95%、76.7%、54.9%。两组病人总存活率比较差异均无统计学意义（P=0.、0.）。见图1c~d。
倾向性匹配后结果显示，两组病人的并发症发生率分别为17.1%和9.8%（P=0.）。两组病人的平均住院时间分别为9.1、3.4d（P0.05）。
3讨论近年来，已有较多研究报道了再次肝切除术和RFA治疗复发性肝癌的可行性、安全性和疗效，但多数研究的样本量较小［4-5］。本研究以首次肝切除术当日至死亡（失访）或随访终点定义总生存时间，再手术组和RFA组总存活率差异无统计学意义；倾向性匹配分析后，两组病人总存活率亦无差异。说明影响病人总生存时间的主要因素为病人的疾病状况，而非干预措施（再次肝切除术或RFA）。在围手术期安全性方面，RFA组病人的围手术期并发症发生率显著低于再手术组，且未出现围手术期死亡，平均住院时间亦更短，体现了RFA微创的特点及优势。此外，本研究中二次复发后再手术组和RFA组接受肝切除术的比例分别为6.3%和2.4%，接受RFA治疗的比例分别为8.0%和37.8%，接受TACE治疗的比例分别为29.5%和29.3%。可见两组病人二次复发后接受单一治疗方式的比例均较低，治疗模式主要以综合治疗为主，即采取肝切除术、RFA、TACE、经皮酒精注射、介入粒子植入和中药等方案联合。此外，RFA治疗病人接受2次或多次RFA治疗的比例更高，首先不排除可能因RFA治疗不完全所致；其次，RFA可在超声、CT或MRI引导下完成（本研究病例均在超声引导下完成RFA），影像学引导下的RFA具有靶向引导特性，可最大程度保留残肝并减少残肝的损害，使部分因肝硬化过重或残肝不足而无法满足肝切除术适应证的病人获得根治性治疗的机会；再次，RFA具有微创、可在局麻下完成及住院时间短等特性，可增加病人依从性，这些均可能是本研究中RFA治疗病人在后续肿瘤复发时更高比例病人继续选择RFA治疗的原因之一，与其他文献报道结果相似［6-7］。然而，本研究中RFA治疗组较再手术组病人复发率更高。分析可能有以下几方面原因：（1）部分病人行RFA后超声造影检查发现肿瘤残留，立即行补救性RFA，但亦有部分病人消融不完全且未能及时发现，可能造成复发。（2）常规CT、MRI、超声和超声造影检查无法发现主要病灶周围的微小卫星灶，可能导致RFA治疗不完全而引起复发。（3）再次肝切除术，尤其是解剖性肝切除术甚至半肝切除术，可将复发瘤、癌旁结节、血管癌栓一并切除，达到真正的根治性切除，从而降低复发风险。一项Meta分析结果显示，再手术组病人的无瘤存活率更高，但再手术组和RFA组病人的总存活率相似［8-10］。然而，再次肝切除术较首次肝切除术的手术难度大，手术时间亦更长，风险更高。因此，对于不同的病人，须结合RFA和再次肝切除术的利与弊，综合分析，采取最佳的治疗方案。
肝癌术后复发率高，故术后按时复查尤为重要。欧洲肝癌临床实践指南推荐肝癌术后第1年应每3～4个月复查1次［3］。既往研究显示，首次肝切除术至肿瘤复发的时间、复发时多发肿瘤或大肿瘤均是预后不良的独立危险因素，且影响复发肿瘤的治疗方式［9］。本研究中，再手术组和RFA组病人首次肝切除术至肿瘤复发的中位时间分别为20、9个月，再手术组病人肿瘤复发时肿瘤个数更多、肿瘤直径更大，但两组病人的长期疗效相似，可能是由于两组的后续治疗方式造成。但由于个体间接受后续治疗方法和模式的多样性，以及部分病人后续治疗方式数据的缺失，无法纳入倾向性匹配分析。
复发性肝癌的治疗是一个综合、序贯治疗过程，而非单一的再次肝切除术或RFA［11］。本研究纳入病例中，3.6%的病人接受了3次肝切除术，0.5%接受了4次肝切除术，18.5%接受了≥2次RFA，23.7%接受了≥2次TACE治疗，而多数病人肿瘤复发后接受了≥2种治疗措施，如RFA联合TACE、肝切除术联合TACE、TACE联合靶向药物等，这亦是本研究无法避免的局限性。
综上所述，对于肝切除术后的复发性肝癌，再次肝切除术与RFA的长期疗效相似，临床应结合RFA和再次肝切除术的疗效与安全性，对不同的病人制定个体化治疗方案。
（参考文献略）（-07-22收稿-09-01修回）版权声明
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