摘要
背景：对于可从外科血运重建中获益的缺血性心肌病患者，心肌存活性评估在识别此类患者时发挥的作用目前仍有争议。此外，虽然改善左心室功能是血运重建的目标之一，但其与后续结局之间的关系尚不明确。
方法：我们在适合接受冠状动脉旁路移植术（CABG）且左心室射血分数≤35%的例冠心病患者中，利用单光子发射计算机断层扫描、多巴酚丁胺负荷超声心动图或上述两种方法对心肌存活性进行了前瞻性评估。患者被随机分组，分别接受CABG联合药物或接受单独药物治疗。在基线时和随访4个月后测定了例患者的左心室射血分数。主要终点是全因死亡。中位随访持续时间为10.4年。
结果：与单独药物治疗相比，CABG联合药物治疗与较低的全因死亡率相关（CABG组例患者中有例死亡vs.药物治疗组例患者中有例死亡；校正风险比，0.73；95%置信区间，0.60-0.90）。然而，在有或无心肌存活与CABG联合药物治疗优于单独药物治疗的有益作用之间，并未观察显著相互作用（交互作用的p=0.34）。不论治疗分组如何，本试验仅在有心肌存活的患者中观察到左心室射血分数增加。左心室射血分数的变化与后续死亡情况不相关。
结论：本研究的结果不支持以下观点，缺血性心肌病患者的心肌存活与CABG的远期益处相关。不论接受哪种治疗，有存活心肌均与左心室收缩功能改善相关，但上述改善与远期生存不相关。
前言
缺血性心肌病是心力衰竭最常见、最致命的原因。它也是可从外科血运重建中获益的唯一左心室功能障碍原因。缺血性心力衰竭的外科治疗（STICH）试验及其扩展研究（STICHES）表明，在中位随访约10年后，接受CABG联合药物治疗的缺血性心肌病患者的解决由于接受单独药物治疗的患者。
纳入STICH试验的患者约有一半接受了试验方案驱动的、对于心肌存活性的前瞻性评估。在心肌存活性子已经的初步报告中，中位随访5.1年，有心肌存活与CABG产生的生存获益不相关。这些观察结果与之前公认的观点（根据回顾性研究，评估心肌存活性对于识别最有可能血运重建获益的患者至关重要）不一致，并产生了相当大的争议。
收缩功能改善已被公认为评价心肌存活性的参考标准、血运重建的治疗目标之一以及促使缺血性心肌病患者预后改善的机制。因此，本研究的目的是在缺血性心肌病患者中更加明确地评估心肌存活性与CABG远期疗效之间的关系。此外，我们还试图确定有心肌存活与随访早期阶段左心室射血分数变化之间的关系，以及心肌存活性对这些患者的后续远期预后的影响。
方法
研究人群STICH试验是一项由美国国立卫生研究院的国立心肺和血液研究所（NHLBI)申办的前瞻性、多中心、随机、非盲法试验。本试验在-年纳入左心室射血分数≤35%的例冠心病患者。试验目的是检验以下假设：CABG联合适当的药物治疗将获得优于单独药物治疗的生存结局。
患者被随机分组，分别接受CABG联合药物治疗（CABG组），或者接受单独药物治疗（药物治疗组）。
STICH试验方案最初规定必须进行心肌存活性评估，但由于纳入患者方面的困难，该要求被停止执行。因此，仅有一部分STICH试验患者被纳入心肌存活子研究。具体而言，子随机分组之前或之后90日内并且治疗开始前接受了单光子发射断层扫描（SPECT）、多巴酚丁胺负荷超声心动图或者上述两种检查的患者被纳入心肌存活性子研究。
研究设计和监管
本研究由第一作者设计，并获得了STICH试验的*策和发表委员会批准。临床和结局数据由参与中心的工作人员收集，并直接发送给杜克临床研究所的数据协调中心。
心肌存活性评估
SPECT和多巴酚丁胺负荷超声心动图检查数据的收集和风险是由NHLBI资助的独立核心实验室进行协调；各实验室的研究者不知晓治疗分组和患者个体特征。我们之前已经发表了用于识别和定量分析存活心肌的影像学检查方案。简而言之，我们预先规定了存活心肌的范围阈值，从而通过二元方式将患者分类为有或无显著的心肌存活。
左心室功能评估
研究方案规定，在基线和随机分组后4个月时，患者必须接受超声心动图、放射性核素扫描或心脏磁共振成像检查。我们根据左心室射血分数对左心室功能进行了定量分析，左心室射血分数根据容积，通过以下方程式确定：舒张末期容积减去收缩末期容积，再除以舒张末期容积。
随访和结局
患者纳入研究后，在第一年期间每4个月接受1次随访，之后每6个月接受1次随访。主要结局是全因死亡。次要终点是心血管原因死亡，以及由全因死亡或心血管原因住院构成的复合终点。
统计学分析
我们利用多变量Cox比例风险模型（针对相关基线变量进行了校正）在接受心肌存活性检查和未接受心肌存活性检查的患者之间，以及在心肌存活性子研究的两个随机分配的治疗组之间对全因死亡率进行了比较，并利用Kaplan-Meier估值生成了生存曲线。
其他苹果包括在接受心肌存活性检查的患者和未接受心肌存活性检查的患者之间，全因死亡率和心血管原因死亡率的差异；在全因死亡、心血管原因死亡以及由全因死亡或心血管原因住院构成的复合终点方面，治疗分组和心肌存活状态之间的交互作用；在4个月时存活的患者中，在左心室射血分数改善和未改善的患者之间，后续全因死亡和心血管原因死亡方面的差异；以及在全因死亡和心血管原因死亡方面，左心室射血分数改善和心肌存活状态之间的交互作用。Cox比例风险模型和Kaplan-Meier估计被用于全因死亡分析，竞争风险回归和累积发生率函数被用于心血管原因死亡分析。
我们利用广义线性模型评估在各合作亚组中，左心室射血分数所发生变化的差异。所有广义线性模型均包括了左心室射血分数基线值作为协变量。
结果
研究人群和CABG的疗效
在STICH试验纳入的例患者中，接受了心肌存活性检查的例患者符合子研究的纳入标准。其中6例患者失访，2例退出研究（补充附录图S1）。全部例患者以及接受和未接受心肌存活性检查的患者的基线特征见补充附录表S2。在随访期间，在接受心肌存活性检查的患者和未接受心肌存活性检查的患者之间，全因死亡率或心血管原因死亡率无显著差异。
在被随机分配至CABG组的例患者中，例在完成STICH试验之前接受了CABG治疗，而在被随机分配至药物治疗组的例患者中，65例在完成长期随访之前接受了CABG治疗；这65例患者中的32例在第一年随访期间接受了CABG治疗。
在根据随机分配的治疗进行的结局分析中，不论是否有心肌存活，与单独药物治疗相比，CABG联合药物治疗均与较低的全因死亡率相关（CABG组例患者中的例死亡vs.药物治疗组例患者中的例死亡；校正风险比，0.73；95%CI，0.60-0.90）（图1A）。
图1.全因死亡率的Kaplan-Meier分析。
图A显示在各治疗组接受心肌存活性检查的患者中，全因死亡率的Kanplan-Meier曲线；利用Cox比例风险明显（对基线协变量基线校正）基线比较。
图B显示在各治疗组的无存活心肌患者（左图）和有存活心肌患者（右图）中，全因死亡率的Kaplan-Meier曲线。
图C显示对基线协变量进行校正后，用于检验心肌存活性和治疗之间的交互作用的Cox比例风险模型的结果。虽然与单独药物治疗相比，CABG联合药物治疗与较低的全因死亡率相关（图A），但在有或无心肌存活与CABG联合药物治疗优于单独药物治疗的有益作用之间，并未观察到显著交互作用（p=0.34）(图1B和图1C）。
有和无心肌存活的患者的预后
在例患者中，例（81%）被认为有试验方案定义的心肌存活。其余例患者（19%）被分类为无心肌存活。表1列出了全部患者以及有心肌存活患者或无心肌存活患者的人口统计学和临床特征。
表1.接受心肌存活性评估的患者的基线特征。
评估了全部患者以及有心肌存活患者或无心肌存活患者的人口统计学和临床特征。在例患者中，例（81%）被认为有试验方案定义的心肌存活。其余例患者（19%）被分类为无心肌存活。两组患者无明显差异。
在中位随访10.4年期间，共有例患者（65%）死亡。在有存活心肌的患者（例患者中的例[64%]和无存活心肌的患者（例患者中的78例[68%]之间，总死亡率无显著差异（风险比，0.81；95%CI，0.63-1.03；p=0.09），即使在对其他相关预后变量进行校正后，仍无显著差异（P=0.64）（补充附录图S3）。
在有心肌存活的例患者中，例被分配至CABG组，例被分配至药物治疗组。在无心肌存活的例患者中，54例被分配至CABG组，60例被分配至药物治疗组。虽然与单独药物治疗相比，CABG联合药物治疗与较低的全因死亡率相关（图1A），但在有或无心肌存活与CABG联合药物治疗优于单独药物治疗的有益作用之间，并未观察到显著交互作用（p=0.34）（图1B和图1C)。
左心室射血分数和后续结局
例患者中有34例在前4个月随访期间死亡。在其余例患者中，例（56%）在基线和4个月时有用于测定左心室射血分数的配对影像学检查结果。左心室射血分数以及左心室舒张末期和收缩末期容积指数的基线和随访值见补充附录表S3。
在这例患者中，在左心室射血分数改善的患者和未改善的患者之间，全因死亡率和心血管原因死亡率均无显著差异（图2和补充附录表S6）。
图2.根据左心室射血分数变化情况绘制的全因死亡率。
图中显示的是纳入例患者数据的界标分析的结果，这些患者接受了心肌存活性检查，并且在基线和4个月时有用于测定左心室射血分数（LVEF)的配对影像学检查结果。在这例患者中，在左心室射血分数改善的患者和未改善的患者之间，全因死亡率和心血管原因死亡率均无显著差异。
本试验根据心肌存活状态和治疗分组结果定义了4个患者亚组，在这些亚组中对左心室射血分数变化情况进行分析时，在心肌存活的CABG组患者和心肌存活的药物治疗组患者中，我们观察到左心室射血分数有类似程度的改善。相反，在无心肌存活的患者中，任一治疗组的左心室射血分数均无改善（图3）。
图3.根据心肌状态和治疗组绘制的左心室射血分数的变化。
图中显示的是根据是否有存活心肌和治疗分组结果定义的4个患者亚组中，从基线至第4个月，LVEF的最小二乘均值变化。结果显示，在心肌存活的CABG组患者和心肌存活的药物治疗组患者中，可观察到左心室射血分数有类似程度的改善。相反，在无心肌存活的患者中，任一治疗组的左心室射血分数均无改善。
在对心肌存活性程度进行的定量分析中，在对全部患者进行评价或者根据治疗分组分别对患者进行评价时，在左心室射血分数的变化和存活心肌数量之间未观察到强相关性（补充附录表S7）。
最后，在全因死亡率和心血管原因死亡率方面，我们在有或无心肌存活与左心室数学公式有或无改善之间未观察到显著的交互作用（补充附录表S9）。
讨论
本研究结果不支持以下观点，心肌存活性评估能够确定外科血运重建给缺血性心肌病患者带来远期获益的可能性。我们的研究表明，与单独药物治疗相比，采用CABG联合药物治疗时，全因死亡率较低。然而，对于三项终点中的任何一项，心肌存活性与CABG疗效之间的交互作用检验结果均不显著。因此，我们得出结论，并无统计学证据表明心肌存活性和CABG益处之间存在关联。
有多种可能性(单独或组合）可解释本研究的阴性结果。以下可能性当然是存在的：心肌存活性和血运重建的益处之间的确存在生物学交互作用，但由于本研究纳入的患者数量相对较少（尤其是无心肌存活的患者），因此我们未能揭示这一交互作用。
因此，我们解读存活心肌的检查结果时，必须考虑到为每例患者做出最佳治疗决策所需了解的多种因素。这些因素不仅包括功能检查结果，而且包括冠状动脉和心肌疾病的解剖范围，以及节段性左心室功能障碍与相应冠状动脉成功血运重建的可能性之间的区域对应关系。
在心肌存活的患者中，介导CABG益处的一种假定机制是血运重建使左心室收缩功能改善。本研究的确在心肌存活患者中观察到4个月时的左心室射血分数有小幅但显著增加。
4个月时左心室射血分数的改善与后续生存不相关，此外在全因死亡或心血管原因死亡方面，心肌存活性和左心室射血分数变化情况之间无显著交互作用。总体上，这些结果与之前的观察结果一致，并且表明左心室射血分数的变化不是缺血性心肌病患者远期预后的决定因素。
因此，我们的研究结果提示，在这些患者中，减轻或逆转左心室收缩功能障碍并不是介导CABG有益作用的关键机制。
我们必须承认本研究的一些局限性。首先，参与STICH试验的患者中只有一半接受了心肌存活性评估。
其次，左心室数学公式评估是在10年随访的相对较早时间点完成（即在4个月随访后）。因此，本研究未能评估之后可能发生的左心室功能变化以及预后的影响。还必须指出的是，在评估左心室射血分数的变化时，我们仅纳入了基线和4个月时有配对检查结果的患者，因而减少了观察数量。
最后，我们的研究结果是基于利用SPECT或多巴酚丁胺负荷超声心动图进行的心肌存活性评估。本研究中未常规进行心脏磁共振成像，而这一方法已成为公认的心肌疤痕评估手段。
总之，STICH试验的这项为期10年的随访研究并未证实以下假设：大量存活心肌与CABG的远期益处相关。同时，我们的研究结果证明了关于左心室射血分数改善的以下结论：较可能发生于有心肌存活的患者，并不局限于接受了血运重建的患者，而且并非接受药物或手术治疗的缺血性心肌病患者长期生存的重要机制。
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