张海松姜宋翻译徐道妙校对
编辑主要观点：
神经源性应激会导致许多心脏问题。
本文作者回顾了这些问题的病理生理学及临床诊疗措施。
患者存在神经源性应激时，对其心脏问题的防治极为重要。
摘要：神经源性应激性心肌病(NSC)是一种广为人知的发生于急性脑损伤后早期阶段的并发症，并可能会影响预后。本文是近年来关于局灶性及单侧颅脑损伤时心脏神经支配异常、肾上腺素能受体多态性、交感神经系统过度兴奋及相关遗传学因素在NSC中所起作用的综述，同时对围手术期应激性心肌病综合征的管理进行了讨论。进一步的临床研究应该探索哪些因素可解释重症监护及围手术期的哪些患者更易发生应激性心肌病，同时对高危患者进行早期识别和危险分层，以便对这类患者进行更严密的监护和恰当的管理。
关键词：脑损伤；受体交互作用；应激性心肌病；蛛网膜下腔出血；交感神经系统
神经重症病人的脑-心交互作用在器官交互作用这一新兴领域占据突出位置，在重症监护室(ICU)和围手术期均具有临床意义。
神经源性心肌病，又称“神经源性应激性心肌病”(neurogenicstresscardiomyopathy,NSC)，是一种可能发生于严重急性神经损伤后的综合征,如蛛网膜下腔出血(subarachnoidhaemorrhage,SAH)、创伤性颅脑损伤、缺血或出血性卒中、中枢神经系统感染、癫痫发作或其他突发应激事件等。心脏受累表现可为心电图征象（Q-T间期延长、长Q-T综合征、尖端扭转型心动过速，S-T段压低，T波倒置及室性和室上性心律失常）或左心室壁运动异常、心肌酶释放、BNP升高。
25-75%的SAH患者会出现心电图异常，几乎%存在心律失常。SAH严重等级极高的患者中，20-30%会出现血清心肌损伤标记物增加，8-13%存在室壁运动异常并导致微循环或全身血流动力学改变。室壁运动异常一般发生于SAH发病后前2天，发病后3-8天其发生率下降。有报道称急性缺血性脑卒中后NSC发生率为1.2%。神经源性心肌损伤在其他形式的急性脑损伤中不太常见，但是在脑损伤的急性期出现急性心功能异常时仍应高度怀疑是否发生NSC。实际上，神经源性心肌损伤与全因死亡率(风险比5.3；可信区间3.0-9.3)、心源性死亡率(风险比7.3；可信区间1.7–31.6)和心力衰竭(风险比4.3；可信区间1.53–11.88)均存在相关性。
尽管存在很高的发病率和死亡率，但对NSC导致的危及生命的事件(如恶性心律失常或心源性休克)的治疗主要是支持治疗和对症处理。通过更好地阐明脑损伤的内在病理机制来早期识别急性脑损伤后发生心脏并发症的高危患者有助于改善预后，尤其是对这些患者进行密切监测和积极治疗时——尽管目前没有确切的证据表明积极干预而非简单的支持策略能让NSC患者获益。
随着NSC综合症病例的增多，麻醉医生对这种传统上“局限于”重症医学及心脏医学文献的疾病的兴趣逐渐增大，麻醉学文献上也开始出现关于NSC的病例报道。对某些尚无答案的一些问题也亟需得到解答，如NSC确切的发生率、多因素发病机制、个体易感性、围手术期间药物对NSC的影响及NSC患者的最佳麻醉管理方案等。
病理生理学
NSC是应激性心肌病的一种类型。应激性心肌病还包括Takotsubo综合征，其典型表现为心尖及中段心室功能不全，其临床表现、潜在的病理生理改变和可逆性等特征与NSC有明显的重叠。
NSC是一种继发于结构或功能性脑损伤的心肌病综合征。“神经源性应激性心肌病”这个术语反映了由急性神经损伤引发应激性儿茶酚胺过量分泌有关的心肌功能障碍的潜在病理生理学过程。相比之下，Takotsubo心肌病是一种原发的应激性心肌病，多见于情绪或躯体应激状况，在麻醉过程中比较常见。
目前关于应激性心肌病综合征发生原因的相关理论包括：(1)短暂的多支冠状动脉痉挛；(2)微血管功能障碍；(3)伴有自发性冠脉血栓溶解的自限性心肌梗死；(4)“儿茶酚胺假说”。前三种理论在观察性研究和实验模型未能得到有效证明，且最近仅有少数几篇相关文献报道；而与儿茶酚胺介导的直接心肌损伤相一致的“儿茶酚胺假说”已被广泛接受。交感神经活性的增加也可以解释弥漫性冠状动脉微血管功能障碍、心外膜多支血管痉挛、短暂的左室流出道阻塞，也许还可以解释冠状动脉栓塞自发再通后的血栓的存在。另外还有许多可能同时存在的相关因素可能在应激性心肌病综合征中起作用，包括明显或细微的神经损伤、急性冠状动脉功能障碍、过量的外源性或内源性儿茶酚胺释放，以及特定遗传基础产生的β1、β2、α2受体、GS或Gi蛋白多态性，腺苷酸环化酶或其他生化肾上腺素能通路的下游因子等。
“儿茶酚胺假说”(如图1所示)似乎是最可信的假说。该假说认为，脑结构损伤和颅内压突然升高导致的自主神经风暴，引起组织和血浆儿茶酚胺水平的升高。事实上，在SAH开始的48小时内，体内去甲肾上腺素进入血浆中的总量增加了三倍，其水平在SAH发病1周后仍可有升高。尤其是心肌间质高浓度的去甲肾上腺素会引起心肌细胞钙超载和细胞死亡，进而导致心功能不全。实验研究表明，随着儿茶酚胺大量释放到心脏组织中，只有少量进入到全身循环中，不仅会立即增强交感神经末梢的活性，而且心肌对去甲肾上腺素的敏感性也会增加。在狒狒颅内高压导致脑死亡的实验模型中，接受了心脏交感神经切除术或去神经支配术的动物没有出现心脏受累，但在接受了双侧肾上腺切除的动物仍会发生心脏受累，这支持从心肌交感神经末梢内源性释放的儿茶酚胺，而非循环内的儿茶酚胺作为神经源性心肌损伤介质的理论。在犬SAH的实验模型中，去甲肾上腺素、肾上腺素的血浆浓度从SAH前的pg/ml、pg/ml分别显著增加至SAH后5分钟的pg/ml、pg/ml。在突发情绪应激导致心肌顿抑病例中，应激发生时血浆儿茶酚胺水平比KillipIII级心肌梗死患者测量值高2-3倍，比正常值高7-34倍：应激时、KillipIII级心肌梗死、正常人的肾上腺素平均水平分别为pg/ml、pg/ml和37pg/ml；去甲肾上腺素的平均水平分别为pg/ml、1pg/ml和pg/ml。这些高浓度的儿茶酚胺导致心肌细胞内钙超载、自由基产生和ATP耗竭，导致心电图改变、心肌收缩障碍，也可能导致心肌细胞死亡。
交感神经过度兴奋的患者会发生一种称为“心肌收缩带坏死”的特殊类型的组织病变，其特征是心肌纤维高度收缩，心肌间质内嗜酸性粒细胞及单核细胞浸润。NSC组织学改变的特征包括儿茶酚胺过量导致的心肌细胞排列混乱、细胞外基质蛋白显著增加、心肌收缩带坏死、心肌间质内轻度炎性细胞浸润、心肌纤维化改变和I型/III型胶原比例升高，这些组织学病变是由于促纤维化因子、血管紧张素II和自由基水平升高引起的。
缺血性心脏病的心肌损伤与NSC的心肌损伤存在显著的差异(P0.05)：在缺血性心脏病心肌组织内，死亡细胞形态松弛，存在多形核细胞反应及受损血管区域坏死；在NSC心肌组织内，死亡细胞形态高度收缩，存在明显的对比带，及发病后几分钟内即可见于心脏神经附近区域的早期组织钙化和肌原纤维病变。此外，NSC发生时，局部室壁运动异常范围会超出单支心外膜血管的分布范围（且是可逆的）。
炎症在NSC心肌损伤机制中的作用也有报道。乙酰胆碱可抑制促炎细胞因子的释放，因此副交感神经功能障碍可能会导致炎症失控，造成心肌损伤。另外，SAH患者脑脊液和血清中细胞因子水平升高会导致神经源性心肌损伤。
虽然急性脑损伤后NSC的发生已得到公认，但尚有一些科研问题亟需得到解答，包括为什么只有某些特定的亚组的急性颅脑损伤患者会发生NSC，是否能早期识别高危患者，以及局灶性和单侧颅脑损伤会导致何种严重程度的心功能障碍。此外，NSC病人的麻醉管理、麻醉期间发生心肌顿抑的可能性以及围手术期麻醉对自主神经系统(autonomicnervoussystem,ANS)的影响仍需进一步探讨。
图1，急性颅脑损伤后引起NSC的“儿茶酚胺假说”。NSC可通过影响全身及脑组织循环引发继发颅脑损伤。（CPP，脑灌注压）
急性颅脑损伤-→交感神经过度兴奋(β1-β2受体过度激活，α2受体活性降低，或二者兼有)-→NSC（心源性休克、心律失常、脑灌注压下降、神经炎症）-→继发颅脑损伤
头：问题的“源头”
神经源性心肌损伤与大脑岛叶受累
心血管系统通过一系列管理有序的神经调节机制对临床疾病做出反应，这些神经调节机制涉及几条心脏-交感神经调节通路(图2)，由此心血管功能在各种疾病发生时做出相应反应。下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和交感神经-肾上腺髓质轴在应激反应期间被激活并导致神经内分泌改变（包括肾上腺素和去甲肾上腺素水平的增加）。最近十年的研究发现，大脑岛叶皮层、扣带回前部和杏仁核在大脑-心脏轴中起关键作用。岛叶皮层位于深层次解剖位置(图3)，在大脑外侧裂的底部，在灵长类动物中与大脑皮层、基底神经节和边缘结构有许多联系。基础实验及临床医学研究显示岛叶皮层在自主神经功能整体调节中起着至关重要的作用。已有多项研究显示心血管功能调节区存在偏侧化:交感神经张力调节中枢主要在右侧岛叶，而副交感神经调节中枢主要在左侧岛叶。对岛叶进行电刺激可引起大鼠、猴及人的心血管变化，且变化方向取决于刺激位置在左侧还是右侧。刺激左岛皮质可引起心动过缓或抑制性作用(对舒张压)，而刺激右侧岛叶则会引起心动过速。此外，刺激岛状皮质的前部可改善情绪，而刺激岛状皮质的后部可缓解内脏不适。
临床研究提示，岛状皮层损伤与心电图改变、心律失常、心脏室壁运动改变以及不良预后有关。在急性缺血性脑卒中患者中，右侧岛叶皮质缺血与血压上升和去甲肾上腺素水平升高有关。发生卒中3个月时，右侧岛叶皮质缺血与心电图异常及危及生命的事件发生率增加相关。其他研究也表明，左岛叶皮质损伤可能与心功能障碍及心脏室壁运动异常有关。
急性颅脑损伤后NSC的发生机制可能与右侧岛叶皮质的抑制作用解除及交感神经活性的增强有关。与大脑其他损伤部位相比，左侧岛叶脑卒中患者的心脏自主神经功能转变为交感神经占优势，继发的心脏室壁运动异常和心律失常，可能导致这类患者心脏疾病发病率增加。但也有一些报道称，右侧岛叶在NSC的发病机制中也起着重要作用，并且可引发极为复杂的心律失常。岛叶皮质位于大脑中动脉供血区，因此在脑血管意外中常受累及。
因此，在评估急性脑损伤患者时，用聚焦神经成像技术评估岛叶受累可能有助于根据不良预后的相对风险对患者进行分层，以便严密监测高危患者的心脏功能。
图2，心脏调节交感神经通路。图中显示,心血管系统神经调节的主要核团。
（cVLM，延髓腹外侧区头端；PVN，室旁核；PAG，导水管周围灰质）
按顺时针顺序：
皮质：控制心血管的情绪反应及程序性行动
扁桃体：恐惧情绪引发的交感神经反应
导水管周围灰质：调节躯体紧张-放松状态
蓝斑-交感神经-肾上腺髓质系统
下丘脑：自主神经及交感神经活动调节中枢
室旁核：应激调节中枢
大脑岛叶：躯体自主神经调节
延髓腹外侧区：心血管功能调节中枢
扣带回：自主神经、情感和认知功能整合中枢
孤束核：压力感受器传入部位
脊髓外侧角：交感神经传出部位，连接效应器
图3，MRI显示岛叶皮质(从左到右)轴向T2加权FLAIR图像、冠状T2加权图像和矢状T1加权图像。
心脏：问题的“核心”
心脏神经支配
心脏神经支配异常在多种病理变化中有所描述，包括心脏淀粉样变、扩张型心肌病、帕金森病和Lewy小体痴呆。已有报道发现急性颅脑损伤患者存在不同类型的广泛或局灶性左室室壁运动异常，且其受累区域与典型的冠状动脉分布不匹配。在某些病例如Takotsubo综合征患者中，左室室壁运动异常涉及心尖区。产生这种现象的一种可能原因是，心肌组织内肾上腺素能受体中β2受体的比例高于β1受体，且心尖区心肌细胞β2受体的敏感性高于心脏其他区域，因此心尖区心肌细胞在结构上比其他区域心肌细胞更易受儿茶酚胺介导的*性影响。也有关于SAH合并NSC病例报道发现有50%以上的NSC患者为“心尖保留”类型：其特点是左室壁的基底部和心室中段运动异常而心尖区没有受累，可能是因为这些患者心尖区交感神经的分布密度较低。
综合SAH患者的心脏交感神经功能、心肌灌注情况和左室收缩功能的信息，可以更全面地评估左室功能障碍。心脏神经支配功能可通过体内应用去甲肾上腺素的荧光标记物间碘苄基胍(MIBG)来进行定量研究，发生去心脏神经支配时可见MIBG摄取量减少。
使用Sestamibi显像技术（99mTc-SestamibiSPECT或MIBI显像）和MIBG示踪技术联合超声心动图评价SAH患者左室收缩功能、心肌灌注和交感神经功能发现29%的SAH患者出现去交感神经支配，但几乎无患者存在心肌灌注缺损。研究还证实了室壁运动异常与MIBG摄取量改变之间的相关性。心肌组织中儿茶酚胺浓度的增加可能会导致与心肌收缩功能障碍和交感神经终末支损伤相关的心肌细胞坏死。然而，如脑死亡供体的心肌功能障碍相关临床模型所提示的那样，心脏损伤可能继发于SAH引起的岛叶或下丘脑中的神经元变性。
对神经损伤后早期发生的心脏神经支配功能改变的研究有助于阐明其在NSC发病机理中的作用，由此探讨心脏神经支配功能改变与左室功能障碍之间的关系，可能是将来让人感兴趣的科研领域。
肾上腺素能受体的多态性
心脏对儿茶酚胺的反应受肾上腺素受体的基因多态性的影响，这种基因多态性在人群中普遍存在，可能是心血管疾病及其他疾病患者对β1受体激动剂和拮抗剂的药物反应个体差异性的原因。
Zaroff及其同事发现，在发生SAH及其相关心脏损害的患者中，肾上腺素能受体多态性与患者体内儿茶酚胺的释放量和敏感性之间存在相关性。单一种类的α或β肾上腺素能受体基因多态性可使SAH患者出现心功能障碍的风险增加3-5倍，而两种或三种受体基因多态性可使SAH患者出现心功能障碍的风险增大10-15倍。
但也有研究认为，肾上腺素能受体多态性与Takotsub心肌病之间的没有相关性。关于Takotsubo综合征的家族病例的报道则提示，Takotsubo综合征具有家族遗传性。近年来有研究发现，G蛋白偶联受体激酶5(GRK5,一种参与受体后信号转导的蛋白）的多态性与左室心尖球样扩张综合征相关。
针对交感神经过度兴奋相关遗传学因素的临床研究有助于对存在NSC风险的患者进行识别和分层，还有助于探索肾上腺素能受体阻滞剂可能对携带此类药物敏感基因的患者的心脏保护作用。
NSC监测
神经危重监护协会已就SAH患者的管理达成共识，认为用心肌酶谱、心电图和超声心动图对患者进行基础心功能评估是有益的，尤其是对于存在心功能障碍相关体征的患者，而对已存在心功能障碍或血流动力学不稳定的患者应该监测心输出量，即使没有确切的数据可证明其对预后的影响。
尽管已有报道NSC最常发生于SAH后，但无论何时在急性重症神经事件发生后出现无任何预兆的突发性的心电图异常或心功能不全，均应考虑NSC的发生。对需要进行动脉瘤夹闭术或取出术的患者，也应注意NSC的发生；已有数据显示，动脉瘤相关外科手术及血管内治疗的患者之间的NSC发病率没有显著差异。医生应考虑到NSC在围手术期任何时间均有可能发病，因为NSC可能破坏患者整体稳态和颅脑内环境稳态，并导致继发性颅脑损伤(图1)。
所有的SAH患者在入院时都应接受完整的心功能评估，包括完整的临床病史、12导联心电图、胸片、心肌酶谱、pro-BNP水平、血脂和电解质检查。若出现心电图异常或肌钙蛋白I升高，则需进行心脏超声检查，以评估室壁运动异常对血流动力学状态的影响及相关治疗的反应性，经治疗5-7天后，记录其症状的可逆性。近年来研究表明，在Takotsubo综合征的急性期，可出现冠状动脉血流储备暂时性受损，故应用经胸多普勒超声心动图评估冠状动脉血流是有益的。肌钙蛋白I是SAH患者心功能障碍相关的一个高敏感性和高特异性的指标，与患者出现低血压、肺水肿、左室收缩功能障碍和脑血管痉挛引发迟发性脑缺血的风险增加有关。已有报道显示肌钙蛋白的释放量与左室功能障碍的严重程度相关，此外，射血分数40%和肌钙蛋白I2.8ng/ml可作为NSC而非急性心肌梗死的预测指标。
BNP水平升高也发生在SAH后，入院Hunt-Hess分级为3-5级(BNPpg/mL)的SAH患者相对于1-2级(BNPpg/mL)患者会出现BNP水平升高。临床检查结果显示，SAH患者血浆BNP水平升高2-3倍中而脑脊液中BNP水平无明显增加，说明SAH后的BNP水平增加的组织来源是心脏。去甲肾上腺素可导致心室负荷增加和刺激BNP分泌，进而导致低钠血症，还可能因容量减少而导致症状性血管痉挛。
对已确认的NSC高风险的患者(Hunt-Hess分级高、神经影像学上存在岛叶受累记录或存在可能影响临床管理的基础疾病)，更应该严密监测心血管功能，包括应用连续心电图和pro-BNP、肌钙蛋白水平监测。对存在心源性休克且需要连续使用血管活性药物的患者，应考虑行有创血流动力学监测。患者出现单只血管分布区域的室壁运动异常及不符合典型NSC特点的临床表现时，应考虑行心导管术。表1列出了可用于评价神经源性心肌损伤情况的交感神经活性相关指标。采用延迟增强技术的心脏MRI成像也有助于辨别应激性心肌病和急性冠状动脉综合征。
当患者临床诊断依据不足时，应该注意辨别NSC和急性心肌梗死。基于急性心肌梗死的推断而应用的抗凝治疗可能会对SAH患者预后产生有害作用。患者存在心脏相关异常表现（如缺血性心电图改变、无脉电活动、阿斯综合征）时可能被初步诊断为急性心梗，但最终可能被诊断为NSC。
表1交感神经活性指标
组织、血浆和尿液儿茶酚胺水平
心率变异性：指心率的波动范围。R-R间期扫描序列的功率谱分析检测两个主要频谱：低频（LF）反映正压感受器相关的表达，其调节和发生是由副交感神经和主要交感神经兴奋引起，而高频（HF）则反映呼吸引起的迷走神经兴奋的调节。
压力反射敏感性：一种测量由动脉压力变化引起压力感受器刺激的反射反应(包括迷走神经和交感神经)强度的指标，可通过血管内输注活性药物或无创性操作引起的动脉血压和R-R间期变化来测量。
心脏MIBG显像：检测特定示踪剂MIBG的摄取量，显示交感神经突触后纤维的活性。MIBG与去甲肾上腺素在结构上有相似之处，其摄取方式也与去甲肾上腺素相似，并且在不同组织中MIBG的摄取量与去甲肾上腺素摄取量同步变化。MIBG用于评价人心脏交感神经活性和功能.
MNSA、SSA、RNSA(肌肉、皮肤和肾交感神经活动)：直接记录血管收缩交感神经纤维在肌肉、皮肤和肾脏水平的活动。
心率变异性在NSC中的作用
鉴于ANS（autonomicnervoussystem，自主神经系统）在SAH或脑卒中后心脏病变发生过程中的关键作用，更好地阐明ANS在NSC急性期的功能障碍有助于识别高危患者。心率变异性(Heart-ratevariability,HRV)是一种反映ANS心率调节功能的无创性指标，可用于检测急性颅脑损伤并发的自主神经病变。
麻醉和重症监护研究对HRV的兴趣越来越大，其目的是探索麻醉剂对ANS的影响，以及HRV在危重病预后评估中的作用。一个新的重要发现是HRV不仅是反映心脏功能状态信息的重要指标，而且也是反映大脑功能状态的重要指标。
标准的HRV测量方法已被广泛接受。基于快速傅立叶变换法的频域技术应用5min心脏节律记录数据的确定两个主要的频谱:低频(LF)反映由副交感神经和主要交感神经兴奋引起的压力感受器介导的调节功能，高频(HF)反映呼吸运动引起的迷走神经兴奋的调节功能；应用持续时间更长的记录数据也能评估超低频频谱。LF/HF比可以反映交感神经功能状态。HRV测量可能的影响因素包括温度、容量状态、通气设置、镇静状态、应用药物和刺激ANS的方法，在解释HRV测量结果时应该综合考虑这些因素的作用。
据报道在神经外科危重患者中，R-R间期总变异性的降低和LF/HF比值的降低与不良预后（低质量的功能恢复或死亡）相关。SAH患者的HRV的功率谱分析显示，SAH急性期时迷走神经活动增强，这种变化可能继发于颅高压，也可继发于儿茶酚胺浓度升高引起的拮抗作用增强。在一项评估脑卒中位置与ANS功能影响相关性的研究中，存在右侧岛叶累及的病例的R-R间和LF、HF波幅的标准差最小，进一步说明岛叶(尤其是右侧岛叶)可能是自主神经调控相关的一个重要的解剖位置。
因此，将HRV和功能性MRI成像技术结合起来用于急性颅脑损伤患者的研究，可以提供重要的预后相关信息，帮助临床医师识别需要严密监测以防止出现猝死的危重颅脑损伤患者。
此外，LF%、LF/HF比值和Hunt-Hess分级是SAH住院患者死亡率的独立预测因子。
HRV作为应激相关指标的重要性已重新引起重视，且已有关于大脑和心脏之间可能存在的功能联系的研究。尤其是神经影像学研究已经提示HRV与特定脑区(包括杏仁核和前额叶腹内侧皮质)之间的联系，进一步说明大脑与心脏之间在结构和功能上均有联系。
虽然儿茶酚胺诱导的急性神经源性心肌病是大脑与心脏间联系的主要表现形式，但继发性颅脑损伤可看作是心脏损伤后按次序回应与大脑间的联系的表现形式。双向信号传递（包括动脉压力反射）是两器官间存在的联系的另一种表现形式。压力感受器向大脑传入神经信号，由大脑传出相应的神经信号，可调节动脉压力的改变，从而维持足够的脑血流量。
NSC的治疗建议
尽管NCS通常是短暂的、可逆的，仅需要支持性治疗，但NSC的临床进程可能会很严重（导致左心室运动减退、运动消失或反常运动）并带来危害，尤其是在急性颅脑损伤的急性期，此时维持血流动力学平稳是减少继发性颅脑损伤的必要措施。
血流动力学不稳定、心律失常、心源性休克、肺水肿和心脏猝死是神经重症监护病房和围手术期管理这类病人的主要问题，因为这些复杂情况发生的频率比以往预测的更高。其临床表现可能与急性心肌梗死相似，且射血分数可能显著降低。左室功能障碍伴血流动力学受损及由于心尖受累导致左室壁血栓形成进而造成的脑栓塞会降低脑血流量，引起缺血性脑损伤。当出现小的、过度收缩的左室时，可能会发生动态左室流出道阻塞，尤其是在左心室基底段。
上述病理生理学假说可指导急性神经源性心肌损伤患者的治疗。血浆儿茶酚胺水平超过生理正常值及交感神经活性升高的特征为β受体阻滞剂的使用提供了有力的证据支持。β受体阻滞剂是慢性心力衰竭治疗方案的重要组成部分，通过阻断钠和钙通道，降低肿瘤坏死因子(TNF)水平等机制起到膜稳定和抗氧化作用，进而对脑血管病有保护作用。在一项针对脑卒中患者的大型前瞻性研究中，β受体阻滞剂的使用可防止发生重症脑卒中，并通过降低心脏交感神经张力发挥保护作用，且抑制凝血酶生成、减轻炎症反应。此外，β受体阻滞剂可保护心肌细胞，减少去甲肾上腺素刺激引起的凋亡。
最近有关兰地洛尔（一种超短时效、高度选择性的β1受体拮抗剂）在SAH患者颅内动脉瘤手术中作用的研究中，兰迪洛尔应用于术中管理时可在不影响动脉血压的情况下显著降低心率。兰地洛尔组与对照组比较，IL-6和IL-1ra值无显着性差异(P0.05)，心肌缺血或迟发性神经元缺损情况无明显差异，可能是由于患者数量有限和药物使用时间窗受限所致。
在SAH患者急诊手术的情况下，心肌损伤的发生可能会影响手术时机，并增加围手术期心血管恶化的风险。在脑血管痉挛期间所发生的心肌功能下降和血流动力学不稳定导致的血压和低氧，可能带来灾难性后果。
神经源性心肌病患者是否能从使用正性肌力药物中获益以维持心肌供氧和需求之间的平衡尚有争议。肾上腺素介导的心肌顿抑被认为是NSC的一个致病因素，因此使用肾上腺素可能会通过进一步增加从Gs蛋白信号向Gi蛋白信号的转换而进一步增加负性肌力作用。由于Takotsubo心肌病患者存在儿茶酚胺刺激引起的心肌功能障碍，这类患者应慎用拟交感神经药物治疗，，因为此时药物实际效果将无法预测。左西孟旦，一种非儿茶酚胺强心药，是一种新型钙增敏剂，通过稳定肌钙蛋白C来提高心力衰竭患者心肌细肌丝的钙敏感性，从而提高心肌收缩力。左西孟旦不仅能提高心肌的收缩能力，还能改善冠状动脉灌注，具有抗凋亡和抗顿抑作用，并已被报道在Takotsubo心肌病的某类亚型病例中成功应用。理论上左西孟旦可能是Takotsubo心肌病导致休克时的首选药物。
对于少数危及生命的急性左心衰竭病例，主动脉内球囊反搏和心室辅助装置也是必要的。
除儿茶酚胺升高之外，雌激素在NSC发病中的作用最近也有研究。研究者的假说认为，绝经后妇女缺乏雌二醇，这可能会导致其在发生SAH后更容易出现左室功能异常。在回顾性分析中，SAH分级、血浆肾上腺素增加和血浆雌二醇水平降低与室壁运动异常存在独立相关性。基于以上结果，给SAH并伴有严重的室壁运动异常的绝经后女性患者服用雌二醇被认为是可能的治疗选择。
心尖受累室出现左室室壁血栓形成的病例虽然罕见，但应考虑到其发生全身血栓栓塞的可能性，需通过抗凝治疗来预防。
对潜在器官捐献者也应该考虑交感神经风暴的影响，尽可能在早期积极使用激素如胰岛素、甲强龙、血管加压素和T3治疗，从而使他们能够从NSC中恢复过来，从而适于捐献。
对SAH患者尚不确定是否有治疗能产生心脏保护作用，从而改善临床预后，需要在临床试验中进行验证。
围手术期Tokotsubo心肌病
Takotsubo是一种特殊类型的应激性心肌病综合征，类似于急性冠状动脉事件，表现为短暂的左室室壁运动异常，其特征是心尖、左室中段运动消失及超出单一冠状动脉分布的心外膜区域代偿的运动增强、S-T段明显延长和心律失常、S-T段抬高、T波倒置等。
如前所述，Takotsubo综合征与NSC有共同的病理生理机制。Lyon及其同事将Takotsubo发生期间收缩功能下降归因于一个通路，在高水平肾上腺素的诱导下，β2受体信号从Gs蛋白向具有收缩抑制作用的Gi蛋白信号转换，主要发生在β肾上腺素受体分布密度较高的心尖区。β信号通过环磷酸腺苷(cAMP)刺激心肌细胞，使细胞内钙和活性氧含量增加，从而导致线粒体膜通透性转换孔打开进而致心肌细胞凋亡；然而，在Takotsubo综合征中，如图4所示，上述β2受体从Gs到Gi信号的转换引起了对心肌保护的PI3K/AKT信号通路的刺激，由此可解释Tokotsubo综合征中心肌细胞中度、局灶性死亡。应激性心肌病患者心室功能的可逆性可归因于肾上腺素水平急剧升高效应消除后，β2AR通路信号变化再次传回Gs蛋白，使心肌细胞的收缩功能得以恢复。
瑞典冠状动脉血管成形术登记信息显示，在瑞典，每月有30-50名患者被诊断出患有Takotsubo综合征，但考虑到可能存在因症状轻微而未被诊断出的患者，实际发病率应该更高。
理论上适度的麻醉可以防止应激，但已有多例Takotsubo综合征在围手术期发作的报道。气管插管的应激和继发的交感神经兴奋可引起麻醉诱导时Takotsubo综合征的发生。其他诱发围手术期Takotsubo综合征的原因包括过敏反应、哌替啶诱导的组胺释放、输血反应导致的组胺释放、所谓的“组胺-肾上腺素交互作用”的激活以及肾上腺素类药物的输注。
局部麻醉可减少局部刺激引起的交感神经兴奋和儿茶酚胺释放，并提供最佳的术后镇痛效果；但也有报道Takotsubo综合征可在椎管内麻醉期间发作。近年来，已有报道Takotsubo综合征在术前阶段发作的病例，这些病例是由于无法控制的疼痛导致儿茶酚胺释放过多产生的。因此，麻醉师应该意识到此综合症在整个围手术期发生的可能性，并且应该对任何暴露于急性应激事件的患者保持警惕。
我们能防止围手术期发生Takotsubo综合征吗？
虽然关于Takotsubo综合征患者的麻醉管理还未达成共识，但是在整个围手术期内避免触发任何潜在可能导致儿茶酚胺激增及继发的心功能障碍事件是至关重要的。简洁的喉镜检查、顺利的气管插管和拔管是避免可能引发儿茶酚胺释放增加的重要措施。尽管局部麻醉可以降低与手术应激相关的循环中儿茶酚胺水平，但并不能完全防止这种情况，因为清醒患者更容易受到心理应激的影响从而引发心肌病，因此适当镇静可能会有所帮助。
术前有效缓解焦虑、在任何强烈刺激前进行充分的麻醉以及最佳的术后镇痛可能有助于通过限制围手术期内源性儿茶酚胺水平升高而减少Takotsuko综合征的发生。
由于阿片类药物和中枢a2受体抑制剂右美托咪啶作用的靶点都是蓝斑，而蓝斑是调节应激反应的重要脊上交感神经中枢，因此它们可能是目前预防Takotsubo综合征发生最合适的药物。事实上，已有研究证明右美托咪啶对中枢a2受体的激动(具有交感调节作用)可减少心理压力和焦虑，且可以减少用药前作用于杏仁核的不愉快经历引起的条件性恐惧，还可以改善血流动力学稳定性。右美托咪啶还可通过抑制焦虑相关的杏仁核的活动来减轻心理压力。
如前所述，应激性心肌病综合征的治疗可能从目前的支持性治疗为主转变成更为积极的治疗。高度推荐围手术期使用β受体阻滞剂。建议短期抗凝以防止心尖部附壁血栓形成。镁剂参与了包括钙通道的门控、腺苷酸环化酶的调节、心脏兴奋性、血管张力的控制和神经递质的释放等基本代谢过程，也有望成为降低Takotsubo心肌病相关的应激反应的潜在药物，但其应用仍需要评估。由于应激会引发神经源性心肌病，应激应对策略和限制暴露于应激性环境或应激触发因素也可能有助于减少负性情绪反应。
已有固定应激实验模型被用来诱导强烈的交感-肾上腺系统激活，并再现应激型心肌病的病理生理过程，其生理及分子变化已被证明可通过用α、β受体阻滞剂预处理来预防。此外，α和β阻断固定应激诱导的血红素加氧酶-1的mRNA水平上调，说明了氧化应激在心肌病发病机理中的作用，并提示抗氧化剂在治疗中的作用。
警惕和高度的怀疑Takotsubo综合征的发生对于避免误诊或延迟识别是必不可少的，整个外科团队都应该接受有关这种危重综合征的认识。建立围手术期Takotsubo综合征病例登记册可能在确定疾病的实际规模、理解不同机制在病例个体中发挥的作用以及制定最合适的纠正措施以防止其发生等方面发挥重要作用。对于在择期手术前发生的Takotsubo心肌病患者，应将手术推迟到心肌室壁运动异常恢复至正常后。
图4应激相关心肌病综合征心肌细胞凋亡调控机制
交感神经过度兴奋及极高水平的肾上腺素会导致β2信号从Gs蛋白向Gi蛋白中转换。该作用为抑制心肌收缩，激活PI3K/AKT心肌保护通路。
β1受体过度刺激cAMP环磷酸腺苷促进线粒体膜通透性转换孔形成进而促凋亡作用是通过导致心肌细胞预期性死亡抑制作用进而抗凋亡作用来平衡的。
总结：
在严重脑损伤后急性期出现的强烈的脑心交互作用逐渐为人们所认知，而NSC（神经源性应激性心肌损害）是临床上最为人所知的危重表现形式。
近年来的研究聚焦于如何在急性脑损伤后早期阶段识别有发生NCS风险的患者，以及如何保护他们。在这些病人入院时，即应该进行充分筛查心血管疾病和监测及重新仔细评估心功能。神经成像技术所研究的NSC和大脑解剖结构之间的关系值得继续研究，以阐明NSC能否由大脑受影响区域的差异性所预测。由于NSC可能对大脑产生继发性损伤，故应考虑心功能不全对脑内稳态的影响。在今后的研究中尚需解决的问题是，是否可检测到有助于解释患者对这种疾病的不同易感性的特定因素，从而使这些因素能够迅速得到检测并用于防止不良事件的发生。想要更全面地了解该综合征的发病机制，还需要进一步的研究。警惕和高度怀疑Takotsubo综合征的发生对在麻醉期间和围手术期间迅速诊断应激性心肌病综合征至关重要。
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