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溃疡性结肠炎患者出现侵袭性心肌病、弥漫性水痘带状疱疹和肺炎
文献来源:JGastroenterolHepatol.Sep12.doi:10./jgh.
特别声明:本文属于医学专业文章，仅供医疗专业人员学术交流。不适合作为非专业人士疾病教育或科普用途。既往的观点与实践：托法替布(Tofacitinib)是一种Janus激酶（JAK）抑制剂，针对所有JAK家族成员（JAK1，JAK2，JAK3和TYK2）。由于其对JAK/STAT信号通路的广泛作用，存在安全性隐患。
目前托法替布的安全性数据主要来自风湿病学领域，关于溃疡性结肠炎(UC)安全性的数据有限。
临床试验结果显示，托法替布治疗UC中的安全性与其他生物制剂相似，但带状疱疹感染的发生率更高。超过名使用托法替布的UC患者中，报告了33例严重感染和4例机会性感染（带状疱疹除外）。
此报，告了一例托法替布治疗UC患者发生多种严重机会性感染的病例。这个病例的出现改变了鲁汶大学IBD中心使用托法替布的临床实践。
病例报告：
一名53岁的女性UC患者，于年11月开始接受托法替布治疗（10mgBID）。该患者十年前被诊断出UC（左半结肠型），对巯嘌呤/维得利珠单抗/抗-TNF药物难治或不耐受。
17个月前，患者参加了JAK1抑制剂Filgotinib的2/3期研究，双盲试验诱导治疗后获得应答，之后继续接受维持治疗。
年8月患者疾病恶化，根据试验设计接受了开放标签Filgotinib每日mg的治疗。
但一个月后，患者接受结核筛查（IGRA）发现可能阳性（中间值），尽管基线筛查结核(TB)阴性且没有呼吸道症状，患者仍不得不退出临床试验。
Filgotinib停药后一个月，患者疾病出现严重爆发。经过多学科专家讨论，建议全结肠切除术，但患者拒绝。
于是患者开始每天24mg糖皮质激素（甲基强的松龙）治疗。9周后托法替布（Tofacitinib）在当地批准治疗溃疡性结肠炎，于是患者开始接受托法替布10mgbid剂量治疗，同时开始逐渐减少激素的剂量。
注：中国目前未批准托法替布治疗溃疡性结肠炎
治疗前基线内镜检查显示左半结肠炎，Mayo内镜评分为3分（见下图）。
在激素和托法提布联合治疗的第4周，患者临床应答良好。激素逐渐减量至20mg，同时继续10mgBID托法替布治疗。
然而在治疗第5周，患者出现了散发的皮下腹部肿块和全身不适。医生怀疑皮肤脓肿，引流了腹壁最大的病变，并开始口服阿莫西林。
在接下来的几天里，患者出现呼吸困难、劳累和发烧。
在第8周时患者不得不再次住院治疗，此时接受托法替布10mgBID，甲基强的松龙16mgQD和阿莫西林治疗。
患者发烧、血氧饱和度76％，通过鼻导管以2L/min的氧气后血氧饱和度增加至95％。
患者腹部柔软、无压痛，除已引流的脓肿外还有多个结节（图A）。尤其在右耳前区，存在一个可移动的囊肿（图B）。
实验室检查和血液培养结果见下表。胸部CT扫描显示双侧毛玻璃影（图C）。
基于上述表现，患者诊断为双侧社区获得性肺炎。
开始使用哌拉西林-他唑巴坦抗生素，并停用托法替布。
第2天，患者呼吸衰竭恶化，被转移到重症监护病房。开始支气管肺泡灌洗（BAL），激素剂量增加，并启动高剂量甲氧苄啶/磺胺甲恶唑（TMP-SMX）治疗。
对支气管肺泡灌洗（BAL）液，进行呼吸道病原体多重PCR，结果显示肺孢子虫和腺病*呈阳性。
血培养和脓肿切开脓液培养，发现诺卡氏菌。
于是调整抗生素，使用美罗培南代替哌拉西林-他唑巴坦，治疗弥漫性诺卡氏菌感染。
但之后患者的呼吸衰竭进展迅速，到第5天需要插管和机械通气。
经过抗菌药敏试验后，使用头孢曲松替代美罗培南。
到第10天时，胸部X线显示网状结节型，右下颌区出现水疱性病变（图D）。
针对皮肤上未顶出的囊肿，血液和支气管肺泡灌洗液，进行水痘带状疱疹病*PCR检测，结果显示所有三个样品均呈强阳性。
诊断为水痘带状疱疹病*（VZV）的弥散性激活，于是给予了大剂量静脉注射阿昔洛韦治疗。
随后，患者在ICU住院期间发生了多种并发症。
影像学检查显示患者大脑右中额回中存在小脓肿，这导致患者在第72天出现了严重癫痫发作。
再次回顾患者的历次检查结果，发现使用托法替布治疗后出现严重的淋巴细胞减少（至绝对淋巴细胞计数[ALC]为/mm3），并在停药后持续了一个多月。
于是检测了患者托法提布治疗第15天的IFN-α和IFN-γ的单核细胞STAT-1磷酸化水平，显示托法替布对JAK-STAT免疫信号通路有持续的抑制作用。
幸运的是，患者之后在ICU住院期间逐渐出现了改善。在在第40天头孢曲松停药，继续TMP-SMX作为单一疗法。
住院第51天出现急性便血发作，乙状结肠镜检查发现溃疡，并存在类似“穿透性病变”（但巨细胞病*阴性）。但与托法替布治疗前的最后一次肠镜检查相比，溃疡周围显示出明显的改善（见下图）。
最终在住院第天（包括92天重症监护病房）后患者出院，随后进入专科病房接受进一步神经病变的康复治疗。
在此次疾病爆发一年多之后，患者一直待在家中，仍因劳累而出现中度呼吸困难，无法继续工作。
TMP/SMX治疗一直持续，等待脑部病灶的再次影像学检查。
当前患者仍使用激素（甲基强的松龙）治疗，结肠炎症病变不活跃。患者已经同意，如果结肠炎再次严重复发时同意接受结肠切除手术。
对于溃疡性结肠炎的治疗，平衡风险和获益是一项艰巨的任务。但以安全性为基础，是主要的治疗原则之一。
这例女性患者，在接受托法替布+全身性激素治疗时出现了致命的机会性感染。
数据显示，与非IBD人群相比，IBD患者的肺囊肿风险增加了3.5倍。
一般而言诺卡氏菌感染并不常见，但在接受抗-TNF药物治疗的IBD患者中，报道过浸润性诺卡氏菌感染的病例。
值得注意的是，淋巴细胞减少症已被确定为诺卡替诺氏病发生前的重要危险因素，并且是托法替布治疗患者中发生严重感染的危险因素。
基于这一UC病例和少量类风湿关节炎病例，建议接受JAK抑制剂治疗的患者，如果出现发热、缺氧或肺部浸润性病变，应考虑肺孢子虫感染。
目前，ECCO共识指南中尚无对于托法替布的确切推荐，但欧洲临床微生物学和传染病学会建议，对有危险因素的患者进行抗肺孢子虫的预防性治疗。
因此，比利时鲁汶大学IBD中心采取了一项措施，对于所有使用托法替布+激素（每天20mg泼尼松或同等剂量）的UC患者中，给与预防性肺孢子虫感染。
（本文仅供个人学习）
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