肥厚型心肌病（HCM）是一种心肌肥厚为特征的心肌疾病，特征为心室壁呈不对称性肥厚，主要表现为左心室壁增厚，常侵及室间隔，通常指而为超声心动图测量的室间隔或左心室壁厚度≥15mm，或者有明确家族史者厚度≥13mm，通常伴有心室内腔变小，左心室血液充盈受阻，左心室舒张期顺应性下降。需排除负荷增加如高血压、主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚。根据左心室流出道有无梗阻分为梗阻型即非梗阻性肥厚型心肌病，可能与遗传等有关。肥厚型心肌病有猝死风险，是运动性猝死的原因之一。中国成年人群HCM患病率为80/10万，粗略估算中国成人患者超过万。
流行病学特征
诊断和患病率
HCM的临床诊断是基于在没有其他心脏、全身性、代谢性或综合征性疾病的情况下，通过超声心动图或磁共振成像（MRI）检查发现左心室肥大但未扩张。基于超声心动图的流行病学研究显示，一般人群中HCM的患病率为1/，但当临床和基因诊断（包括家庭成员）均考虑在内时，患病率较高（1/）（图1）。
图1.HCM的流行病学特点。
图A显示了HCM在全球的分布情况（红色）。尽管目前某些地区还没有相关报告，但这种遗传病很可能已经在全球范围内传播。
图B为临床确诊和未确诊病例的比例。
全球负担
已经在个国家（约占世界人口的90%）发现了HCM，自发（新生）突变很可能是造成这种疾病负担的原因（图1）。全世界可能约0万人患HCM，远远超过最初认为的患病人数。
尽管该病发生在许多国家、族群和人种中，男女患病率相同，但其临床表现和表型表达以及遗传基础似乎没有根据人口统计学特征的不同而发生明显变化。
遗传因素
HCM以常染色体显性模式遗传，与心肌肌节或Z盘粗、细肌丝收缩结构蛋白的≥11个编码基因的突变（核苷酸序列变异体）相关，最常见的是β-肌球蛋白重链和肌球蛋白结合蛋白C基因的突变。基因检测显示本病存在巨大的异质性和不同的分子途径，已发现超过0种肌节突变。一些突变被认为具有致病性，但其他突变的致病性不确定，并且许多突变仅限于单个家族（图2）。
图2.肥厚型心肌病（HCM）的病理生理学基础。
图A：显示HCM的组织病理学特征（苏木精和伊红染色）：左心室（LV）心肌结构紊乱，相邻的肌细胞以垂直和倾斜角度排列（左），心肌壁内冠状动脉微动脉异常、动脉壁（动脉中层）增厚，管腔狭窄（中），可见心肌瘢痕（右）。
图B：为MRI检测显示肥大局限于前外侧游离壁（星号）。RV表示右心室，VS表示室间隔。
图C显示薄壁心尖动脉瘤（箭头），与VS肥大相关，会增加任何年龄的猝死风险。D表示远端心腔，LA表示左心房，P表示近端心腔。
图D：为中心肌肌节的11个HCM肌节基因。
图E：显示具有肌球蛋白肌红蛋白C（MBPC3）突变的HCM家族谱系。父亲和四个孩子的两个患HCM，一个孩子未患HCM，也未进行进一步临床检查，一个孩子有致病突变但无LV肥大。黑色符号表示患HCM的家庭成员，白色符号表示未患HCM的家庭成员，正方形表示男性家庭成员，圆圈表示女性家庭成员；箭形表示先证者。符号下的数字表示检查时的年龄（岁）。
图G：显示来自连续波多普勒检查的波形，其中主动脉下压力梯度估计约为mmHg。
图H：显示给予钆后的晚期增强区域（白色），这一发现与VS中的纤维化一致（箭形）。RA表示右心房。
由于这些开创性的见解，对于未通过其他方式知晓遗传患病状态的患者，能够更加实验室检查诊断HCM。然而，基因型-表型相关性不一致，并且单个（或多个）肌节变异体在预测预后方面不可靠，在风险分层中没有特异的作用。因此，HCM的重要治疗决策完全基于临床标准。
基因检测主要局限于下一代（级联）家庭筛查，这为识别不太可能遗传HCM的家庭成员以及无左心室肥大的患HCM家庭成员提供了机会（图2）。这种基因携带者的特点是没有心脏事件或症状，许多携带者将永远不会患HCM，但仍然可以将致病突变传递给后代。
随着技术的进步（全基因组测序），不确定意义的变异体变得越来越多，使得对致病性的解释变得越来越复杂，并且可能导致在不同的人种、族群和家系人群中，将良性变异体错误解释为具有致病性。
影像学检查中的形态特征
左心室肥大
HCM表型的特征是基于近50年的超声心动图成像。高分辨率断层扫描MRI可以更可靠地评估某些患者的左心室肥大，并通过体内心肌纤维化的识别增强风险分层（图2）。
在大多数临床诊断的病例中，左心室壁厚度为≥15mm(平均21mm），但在某些病例中室壁厚度非常厚（30-50mm）。临界厚度（13-14mm）通常需要与全身性高血压或生理性运动员心脏进行鉴别诊断。（图2）
表型表达包括无数非常多变的不对称肥大模式，即使在一级亲属中也是如此。
因为左心室肥大通常发生在青春期和加速生长期，所以初始家庭筛查的首选方案是从12-21岁开始，每12-18个月进行1次诊断性成像检查，虽然中断临床病程的不良事件罕见（图2）。
采用脉冲多普勒、组织多普勒、应变率成像和数字斑点跟踪进行超声心动图评估，为舒张功能障碍、整体和局部心肌力学以及收缩期射血决定因素提供了机械和功能性相关信息。
流出道梗阻
HCM主要是一种梗阻性疾病，70%的患者在休息或生理性激发（即运动）时对左心室流出产生机械阻力（梯度≥30mmHg）（图2）。
流出道梗阻通常是由二尖瓣收缩期前向运动和因血流阻力引起的隔膜接触引起的，也会导致二尖瓣反流（图2）。先天性乳头肌异常直接插入二尖瓣（中间无腱索）偶尔导致心室中部肌肉性梗阻，并且与计划实施侵入性治疗策略相关。
临床病程和管理
HCM的临床病程主要是根据来自三级转诊中心的观察数据进行定义，其特征多样（图3和图4）。许多孩子没有临床上显著的症状和不良事件，不需要接受主要的治疗干预，并且寿命正常或长寿。
图3.HCM患者的风险分层和使用植入式心律转复除颤器（ICD）对猝死的一级预防。
预防性ICD植入的中选择是基于风险的主要标志，有时与潜在的风险调节因素相关。阳性家族史通常定义为因HCM猝死的一级亲属。MRI上广泛的晚期钆增强（LGE）[≥15%的LV质量]表明弥漫性纤维化，是该列表中的新增内容。LV心尖动脉瘤需要考虑将除颤器疗法作为一级预防（不论动脉瘤大小或患者年龄如何），并且不是手术的主要适应症。在接受室间隔酒精消融术的患者亚组中，用于预防猝死的风险分层策略尚未解决。按照惯例，等待心脏移植的患者接受ICD干预。心脏停搏后的复苏是使用植入式除颤器进行二级预防的明确适应症。接受过ICD干预的HCM患者随后发生心力衰竭或死亡的风险较低（每年＜1%）；相比之下，在缺血性心脏病患者中，接受ICD干预后1年时的死亡风险为20%，需要住院治疗的心力衰竭风险为30%。
图4.HCM临床表现的治疗流程。
临床上识别HCM人群，通过表型以及不良疾病并发症，分为SD风险增加、进行性心力衰竭、心房颤动，分别通过ICD、药物治疗进行临床干预。除移植外，非梗阻HCM患者晚期心力衰竭（HF）的治疗包括心脏活性一群殴诶、心脏再同步治疗和LV辅助装置。
猝死
在室性心动过速导致的猝死病例中，对于无法预测的致心律失常的基础，通过以下组织病理学标志确定：心肌结构紊乱，间质胶原沉积，以及冠状微血管介导血流功能障碍和缺血，进而导致心肌细胞死亡后形成的替代瘢痕（图2）。
对于临床表现中有一种或多种常规危险因素被判定为显著的年轻患者和中年患者，应考虑预防性植入除颤器（图3）。根据病史、影像学检查和动态心电图（ECG）监测，最重要的已证实的风险标志是不明原因的晕厥、极端的左心室厚度、以及亲属的HCM相关猝死，以及非持续性室性心动过速的多次或长期发作。
矛盾的是，存活到70年以上的HCM患者，即使是那些有风险标志的患者，在很大程度上不会发生猝死（发病率为每年0.2%，与一般人群的发病率相似）（图3）。
HCM是美国运动场上猝死最重要的原因。激烈的竞技运动是一个主要的风险标志，对于患HCM的青年学生运动员，谨慎地取消参加此类活动的资格是合理的。
欧洲HCM指南已经在推广可通过在线计算器计算的猝死风险评分。
在过去的15年中，经静脉ICD取代了药物治疗策略，并使成人和儿童HCM患者猝死的预防成为现实，改变了许多患者的临床病程（图4)。
除颤器干预能够有效地终止室性心动过速或心室颤动（这些事件最常发生在中年）；对基于临床风险标志的一级预防，需要除颤器干预的室性心动过速或心室颤动的平均年发生率为4%，对心脏停搏后的二级预防，平均年发生率为10%（图3），但许多接受ICD植入的患者可能最终未接受过ICD干预。
植入除颤器的决定需要考虑设备并发症的发生率（每年3%-5%），最常见的是，由于室上性或窦性心动过速和导线断裂导致的不适当电击。
心力衰竭
大部分HCM患者有轻至重度功能损害，通常表现为劳力性呼吸困难和疲劳（伴或不伴胸痛）；端坐呼吸和阵发性夜间呼吸困难不常见。
心力衰竭和流出道梗阻
对于90%的慢性、药物难治性心力衰竭患者，主要原因是左心室流出道梗阻（静息或运动时），导致左心室压力明显升高和继发性二尖瓣反流。HCM患者的心力衰竭通常伴有肺动脉高压、舒张功能不全和运动每搏输出量不增加，并可能因外在因素（如肥胖）而恶化。（图4）
药物治疗是梗阻型HCM患者的首选治疗方法和主要治疗手段。许多这样的患者对药物治疗有良好的反应，症状得到控制，生活质量恢复，疗效持续时间不同。
β肾上腺素能受体阻滞剂（阿替洛尔、美托洛尔和普萘洛尔）和钙通道阻滞剂（维拉帕米和地尔硫卓）对静息压力梯度具有不一致的效应，但运动激发的梗阻可使用β受体阻滞剂抑制交感神经刺激，进而减轻梗阻。
对于长期左心室流出道梗阻（静息或生理激发时，压力梯度≥50mmHg）导致失能症状或生活质量受损的患者（一般与纽约心脏学会分级中的Ⅲ级后Ⅳ级相符），适合接受一期经主动脉室间隔心肌切除术，或者特定患者适合接受室间隔酒精消融术，这周手术适合按照ACC-AHA共识指南，在手术量大的多学科HCM中心实施（图4）。
包括心肌切除术在内的侵入性治疗选项建议通常是基于对生活质量产生不良影响的劳力性呼吸困难的个人史，但当病史评估不确定时，心肺运动试验有助于阐明功能限制的程度。
用于消除压力梯度和二尖瓣反流的扩大心肌切除术包括从室间隔基底部（可能有各种不同厚度）切除心肌，该手术常伴有二尖瓣重塑，可通过折叠术较少松弛和活动，重建二尖瓣下的心室结构，或者公司进行这两种手术。
心肌切除术消除主动脉下压力梯度并使左心室压力和肺动脉压变为正常，因而永久地逆转了心力衰竭症状（不论之前症状持续多长时间）恢复了90%-95%患者的生活质量，包括70%以上患者的症状完全消失。
在压力梯度消除后，症状我缓解不常见，通常与共存的损害、导致术后收缩或舒张功能障碍的严重心肌肥大或持续心房颤动相关。
根据ACC-AHA和欧洲共识指南，心肌超声造影下经皮酒精消融术已经成为心肌切除术的主要替代疗法。酒精消融术的优点是侵入性较小，需要的住院时间较短。这种手术通常用于不适合心肌切除术（由于共存疾病或手术动机不足）、不需要冠状动脉旁路移植术或瓣膜置换术、具有药物治疗难治性重度症状的特定高龄患者。
无流出道梗阻的心力衰竭
静息和运动时均不能产生流出道压力梯度的患者（即非梗阻性HCM患者）在转诊至专业HCM治疗中心的患者中占1/3。这些患者病情基本上稳定，通常保留收缩功能，仅有轻度心力衰竭症状或无心力衰竭症状，并且一般预后良好。
在静息或生理激发时无梗阻的患者中，少数（约10%)患者最强药物治疗方案难治的进展性终末期心力衰竭，最终可能需要接受心脏移植（图4)。
除了与临界性射血分数相关的广泛纤维化和终末期疾病的家族史之外，很少有因素可预测终末期心力衰竭。用醛固酮拮抗剂螺内酯治疗并不能减轻这种或瘢痕负担。
随着猝死的减少，晚期心力衰竭的治疗（包括心脏移植）在HCM总体治疗中具有更大的重要性。
在当前的HCM治疗时代，直接归因于心力衰竭的死亡显然不常见，大多数死亡发生于等待移植的患者，而与HCM无关的充血性心力衰竭患者的死亡率仍然较高。
心律失常
心房颤动是HCM患者中最常见的持久性心律失常，是转诊中心约20%患者的症状（发病年龄通常为50-55岁）（图4）。临床上无症状的发作常见，可用于预测有症状的心房颤动，但卒中风险不确定。
需要选择复律的、有症状的心房颤动如果反复、不可预测的发作，通常会损害生活质量，但不会增加猝死或心力衰竭进展的风险。
卒中是心房颤动最重要的后遗症，需要维生素K拮抗剂或新型口服直接抗凝药物预防的阈值较低。
结局
对HCM的早期临床描述包括相当高的死亡率（高达每年6%），这主要反映出当时可选择的治疗方案有限。然而，使用现代治疗策略，有可能明确地改变HCM的临床病程。
事实上，HCM患者中的大多数死亡与HCM无关，非心脏疾病或共存的心脏疾病对生存的威胁最大，特别是老年患者中。
图5.HCM引起的死亡风险。
图A显示过去超过50年HCM相关死亡率的下降。
图B为现代治疗条件下与HCM及其他疾病相关死亡率。
讨论
HCM一度被认为是一种罕见疾病，预后不良，且可选择的治疗方案有限；现在则公认HCM是一种全球性、相对常见且可治疗的遗传性心脏病，通常不会影响预期寿命（图5）。HCM的特征在于多样化的临床、遗传和形态学特征，包括心律失常、舒张功能障碍或左心室流出道梗阻导致猝死的风险，这些是进行性心力衰竭的主要决定因素。
可用于所有主要并发症的现代治疗策略能够有效HCM的自然史，提供更乐观的HCM治疗前景，治疗方法包括可降低猝死风险的植入式除颤器、对流出道梗阻患者的心力衰竭有永久性逆转作用的心肌切除术（室间隔酒精消融术是心肌切除术的一种可选的替代手术方法）、用于非梗阻性终末期疾病的心脏移植，以及对心房颤动引起的栓塞性卒中的预防作用的抗凝疗法。
1.MaronBJ,RowinEJ,CaseySA,MaronMS.Howhypertrophiccardiomyopathybecameacontemporarytreatablegeneticdiseasewithlowmortality:shapedby50yearsofclinicalresearchandpractice.JAMACardiol;1:98-.2.Authors/TaskForcemembers,ElliottPM,AnastasakisA,etal.ESCGuidelinesondiagnosisandmanagementofhypertrophiccardiomyopathy:theTaskForcefortheDiagnosisandManagementofHypertrophicCardiomyopathyoftEuropeanSocietyofCardiology(ESC).EurHeartJ;35:-79.3.MaronBJ,OmmenSR,SemsarianC,SpiritoP,OlivottoI,MaronMS.Hypertrophiccardiomyopathy:presentandfuture,withtranslationintocontemporarycardiovascularmedicine.JAmCollCardiol;64:83-99.4.BraunwaldE,LambrewCT,RockoffSD,RossJJr,MorrowAG.Idiopathichypertrophicsubaorticstenosis.I.Adescriptionofthediseasebasedonananalysisof64patients.Circulation;30:Suppl4:3-.5.CirinoAL,HarrisS,LakdawalaNK,etal.Roleofgenetictestingininheritedcardiovasculardisease:areview.JAMACardiol;2:-60.6.GershBJ,MaronBJ,BonowRO,etal.ACCF/AHAguidelineforthediagnosisandtreatmentofhypertrophiccardiomyopathy:executivesummary:areportoftheAmericanCollegeofCardiologyFoundation/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelines.Circulation;:-96.7.MaronMS,MaronBJ.Clinicalimpactofcontemporarycardiovascularmagneticresonanceimaginginhypertrophiccardiomyopathy.Circulation;:-8.8.MaronBJ,MaronMS.Theremarkable50yearsofimaginginHCMandhowithaschangeddiagnosisandmanagement:fromM-modeechocardiographytoCMR.JACCCardiovascImaging;9:-72.9.SemsarianC,InglesJ,MaronMS,MaronBJ.Newperspectivesontheprevalenceofhypertrophiccardiomyopathy.JAmCollCardiol;65:9-54.10.MaronMS,HellawellJL,LucoveJC,Farzaneh-FarR,OlivottoI.OccurrenceofclinicallydiagnosedhypertrophiccardiomyopathyintheUnitedStates.AmJCardiol;:-4.11.MaronBJ,RowinEJ,MaronMS.Globalburdenofhypertrophiccardiomyopathy.JACCHeartFail;6:-8.12.WellsS,RowinEJ,BhattV,MaronMS,MaronBJ.Associationbetweenraceandclinicalprofileofpatientsreferredforhypertrophiccardiomyopathy.Circulation;:-5.13.MaronBJ.Importanceandfeasibilityofcreatinghypertrophiccardiomyopathycentersindevelopingcountries:theexperienceinIndia.AmJCardiol;:-4.14.TangB,SongY,CuiH,etal.Predictionofmid-termout