酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用极大改善了慢性粒细胞白血病（CML，简称“慢粒”）患者的生存和预后。一代TKI伊马替尼在治疗慢粒中取得了良好的疗效，但部分患者不耐受或疗效不佳。二代TKI较一代TKI可实现早期、深度及持续分子学反应，目前逐渐被应用于高危、年轻慢粒的治疗。本例为一年轻中危女性慢粒患者，相继予伊马替尼和达沙替尼治疗，疗效评估不达标，三线转换为尼洛替尼治疗，治疗后3个月评估，达到分子学反应4.5（MR4.5）疗效。提示二代TKI治疗慢粒，有助于患者早期取得分子学缓解。
朱尊民医学博士，主任医师，教授，研究生导师医院血研所所长兼血液淋巴系统疾病科主任医院大内科教研室主任中华医学会血液学分会全国委员中国医师协会血液学分会全国委员中国抗癌协会血液肿瘤专业委员全国委员河南省血液学分会副主任委员临床血液学杂志编委中华实用诊断与治疗编委白血病淋巴瘤杂志通讯编委
病例概况
临床资料
患者女性，25岁，因“左下腹肿块6天，白细胞升高3天”于年5月26日就诊。予白细胞单采及羟基脲降白细胞对症支持治疗。既往史无特殊。体格检查：贫血貌，脾肋下13cm。
辅助检查血常规:WBC×/L，HB76g/L，PLT×/L，嗜碱性粒细胞比例6.7%。
生化：ALT16U/L,AST43U/L,TP58g/L,ALB33g/L,LDHU/L，CREA31umol/L。
免疫球蛋白：IgA0.73g/L，IgG10.23g/L，IgM0.77g/L
心电图：窦性心动过速。
胸部CT：未见明显异常。
肝胆胰脾超声：巨脾。
外周血分类：白细胞数增高，各阶段幼稚粒细胞可见。嗜酸细胞、嗜碱细胞比值增高。
骨髓细胞涂片：原始细胞4%。
骨髓活检：骨髓增生极度活跃（＞80%），粒红比值明显增大，粒系增生旺盛，以中幼及以下阶段细胞为主，嗜酸细胞增多，红系增生明显减低，巨核细胞易见，多为胞体小、分叶少的巨核细胞。网状纤维染色：0级。
染色体核型：46，XX，t（9；22）（q34；q11）[20]。
BCR-ABL融合基因：BCR-ABL阳性。
BCR-ABL转录本：BCR-ABL/ABL.1%。
入院诊断
1.慢性粒细胞白血病
2.窦性心动过速
诊疗经过
患者明确诊断为慢性粒细胞白血病（慢性期，Sokal评分1.16，中危），年6月6日至年11月22日相继予伊马替尼和达沙替尼治疗，复查BCRABL值0.，疗效评估不达标。后改尼洛替尼二线治疗。治疗3个月时疗效评估，结果显示患者达到MR4.5反应，同时服药过程中无不良反应，耐受性良好，依从性高。
专家点评
孙慧主任医师、博士生导师医院原内科医学部主任，血液科主任中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第三四届全国委员河南省抗癌协会血液肿瘤委员会主任委员中华医学会河南省内科学会第五届第六届副主任委员河南省血液学分会第五届常务副主任委员《中国实验血液学杂志》、《临床血液学杂志》、《白血病.淋巴瘤》等杂志编委
专家点评一
孙慧教授点评：这个病例为年轻女性，以“白细胞增高、脾大”为首发症状，诊断为慢粒慢性期。一线选择应用伊马替尼和达沙替尼治疗，但疗效不佳，未达标，之后转换为二代TKI药物尼洛替尼治疗。疗效评估显示，3个月、6个月、12个月时尼洛替尼的疗效很好。因此，我们建于对于一线伊马替尼疗效不佳的年轻患者应尽早转为为二代TKI治疗。因为对于年轻慢粒患者，目前的治疗目标不仅仅是维持长期生存，而是要追求更高的治疗目标即TFR。研究显示，与一代TKI相比，二代TKI尼洛替尼在实现TFR方面具有明显的获益优势。尼洛替尼能更快速的降低BCR-ABL转录本定量，3个月、6个月或12个月时MR达成率要优于一代TKI。去年美国血液学协会（ASH）会议报道的研究显示，年轻慢粒患者停药率达50%左右，并且年轻患者应用二代TKI的获益更多。目前新版欧洲指南和中国慢粒指南均把MR4持续3年或MR4.5持续2年作为尝试停药的最佳标准。本例患者非常年轻，并且经尼洛替尼治疗后取得了很好的疗效，如果能获得持续2年的MR4.5或3年的MR4.0，那么该患者将有希望实现停药的治疗目标。
柴铁主任医师、教授医院血液医院学会血液病精准诊疗专业委员会委员河北省实验血液病学会常务委员河北省医学会血流变微循环学会顾问委员河北省医学会血液分会常委河北省医师协会血液医师分会委员河北省免疫学会血液免疫分会常务委员河北省药学会血液专业委员会常委河北省唐山医学会血液分会副主任委员
专家点评二
柴铁教授点评：随着TKI药物的相继问世，慢粒的治疗目标已经不仅仅是“活着”，而是“有质量的活着”，即实现TFR。对于哪些慢粒患者适合追求TFR呢？版成人慢粒诊疗规范中明确建议：年龄小于50岁的患者因为生存期长，考虑到终生服药带来的经济负担、低级别副反应对生活质量的影响，TFR成为这部分患者治疗的首选目标。并且，年欧洲白血病网（ELN）指南提出：对于年轻的低危或中危慢粒患者，还有孕期需求的女性患者，建议以TFR为治疗目标。目前越来越多的临床研究表明，TKI治疗获得持续深分子学反应（DMR）超过2年的患者，部分能够获得长期的TFR，停药后维持分子学反应的比例为50％左右。尼洛替尼、达沙替尼等二代TKI一线治疗慢粒可以达到更深、更快的分子学反应，为达到TFR的门槛创造条件。
该病例中患者为年轻女性，无严重基础疾病，将来会有生育要求，应以TFR为追求目标，因此应纠正窦性心动过速后选择二代TKI作为一线治疗。患者在经过伊马替尼和达沙替尼治疗17个月后BCR-ABLIS结果为0.%，未达MMR，应尽早更换治疗方案。换用尼洛替尼3个月后，分子学检测结果为0.%，在短期内实现了MR4.5，24个月后转阴。由此可见，通过尼洛替尼的治疗，此患者取得了非常好的疗效。因此，早期换用尼洛替尼可更早地实现深度应答，使更多的患者满足入选TFR的资格。
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