致心率失常性心肌病（ACM）是指一组以致命性室性心律失常（VA）和心肌组织不断被纤维-脂肪取代为特征的罕见遗传性心脏病。据估计在人群中每至人之中就有一人患有ACM。ACM的疾病进展分为三个阶段：（1）隐藏阶段，没有器质性病变，但是存在猝死的风险；（2）心机结构发生改变；（3）逐渐进展为心力衰竭。右心室病变为主的ACM患者常携带有编码桥粒蛋白的基因的突变。PKP2突变最常见的突变，而DSC2基因突变（1%-2%）十分罕见。有研究表明DSC2基因的错译突变（RC和TM）与溶蛋白酶裂解的缺陷有关。而溶蛋白酶裂解对钙粘蛋白的激活十分重要。虽然在ACM患者中DSC2变异型十分罕见，但是有多项研究表明DSC2突变与ACM的发生有关。在斑马鱼中如果敲低DSC则会出现心肌病的表型。在转基因小鼠中，如果有选择性地使心肌中DSC2过表达，那么就会出现严重的心机坏死，纤维化和炎症，与ACM患者的病理表现十分相似。
桥粒位于心肌组织的闰盘处。桥粒负责心肌细胞之间的粘附。桥粒由三种蛋白家族成员组成，它们分别是钙粘蛋白（桥粒胶蛋白（DSC）和桥粒芯蛋白（DSG）），犰狳蛋白（联结点斑珠蛋白（JUP）和亲斑蛋白（PKP））和栓球素（桥粒斑蛋白（DSP））。DSC和DSG通过它们的细胞外结构域介导细胞之间的相互作用。DSC和DSG的细胞内结构域通过适配器与细胞骨架蛋白相连。这些适配器包括JUP，PKP2和DSP。这种桥粒蛋白复合体可以确保细胞之间存在十分紧密的连接。这就是为什么桥粒主要存在于可伸展的组织（例如皮肤和心脏）中。起初人们认为桥粒主要负责细胞之间的粘附，使细胞内骨架与细胞外钙粘蛋白结构域相连。桥粒不稳定可以导致心肌坏死和心肌细胞被纤维-脂肪所取代。
ACM的发病机制至今还不十分明确。医生常经验性地用抗心率失常药（AADs）对ACM患者进行治疗。此外ACM患者还常安装心脏自动除颤器。人工诱导的多能干细胞（hiPSCs）可用于疾病发病机制的研究。用来自ACM患者hiPSCs的心肌细胞（hiPSC-CM）进行研究，希望对心率失常的起源有更加深入的认识。
年2月24日，ClinicalandTranslationalMedicine杂志在线发表了法国PhilippeChevalier教授团队的最新成果“DecipheringDSC2arrhythmogeniccardiomyopathyelectricalinstability:FromionchannelstoECGandtailoreddrugtherapy”[6]（点击文末“阅读原文”下载PDF全文）。
在本项研究中作者及其团队对DSC2ACM患者的hiPSC-CM进行了全面的功能性描述。结果发现了电异常的起源以及相应可用于治疗的AADs。值得注意的是。在心率较低的时候，QT间期缩短在DSC2ACM患者具有的特征性。
严重的室性心率失常是ACM的特征。通常人们认为这种心率失常与结构性传导异常有关。但是至今还没有人对ACM细胞的电不稳定性进行全面的研究。本项研究的目的是探讨在ACM心肌细胞的早期电特征。
作者及其团队调查了一位41岁有DSC2基因错译突变（c.T）的ACM患者。DSC2基因编码桥粒胶蛋白2。用斑马鱼模型系统证实了这种基因突变的致病性。对照和DSC2患者来源的多能干细胞被诱导和分化为心肌细胞（hiPSC-CM）。然后检测了这种hiPSC-CM细胞的电机械表型以及AADs对其的调节作用。并检测了患者的心脏和hiPSC-CM的分子和细胞变化情况。
结果表明钙离子流浓度降低和钾离子流浓度升高与心肌细胞具有动作潜能的时间缩短相关。此项发现澄清了之前不为人所知的ACM患者复极异常的原因。此外瞬时钙离子流强度降低，但是钙离子流的频率增加了。AAD检测发现：（1）氟卡尼可以使瞬时钙离子流强度恢复正常，并可以显著降低钙离子流发生的频率（2）心得怡可以显著延长心肌细胞具有收缩潜力的时长，并使心肌细胞收缩特性恢复正常。
总之通过全面分析DSC2患者来源的hiPSC-CM细胞，发现了其复极异常的现象。在一些ACM患者可以发现QT间期缩短的现象。说明ACM患者的电不稳定性起源于心肌细胞。为应用AADs一类和三类药物治疗ACM患者，增加心室再极化储备提供了理论依据。
REFERENCES
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