目前乳腺癌患者生存期不断延长,乳腺癌逐渐以一种“慢性病”的模式长期生存。目前乳腺癌的死亡率平均每年下降1.8%,5年生存率上升为89.7%。与此同时,生存率的增加使我们能够观察到乳腺癌抗肿瘤治疗后,引起的心肌损伤的发生及乳腺癌患者因其他原因导致的死亡。其中心血管疾病是目前乳腺癌女性存活者死亡的第一大原因。因此,乳腺癌患者抗肿瘤治疗所致的心血管并发症日益凸显。随着靶向药物的广泛引用,其导致的心力衰竭、高血压、血栓栓塞和心律失常等并发症相关研究报道也越来越多。
抗肿瘤药物引起的心肌损伤的临床表现
一、化疗药物
1.蒽环类药物
蒽环类药物被广泛用于乳腺癌的治疗,是目前致心肌损伤最常见的化疗药物,此类药物引发的心肌细胞损伤症状在化疗结束之后也会逐步恶化。蒽环类药物引起的心肌损伤按其发病及进展情况的不同可分为以下4种类型:
(1)急性心肌损伤:多出现于应用蒽环类药物数小时或几天内,较为常见。主要临床表现:①非特异性ST-T段改变、QRS波群低电压和QT间期延长等。②一过性心律失常:以窦性心动过速最常见,亦有发生各种室上性、交界性和室性心律失常的报道。
(2)亚急性心肌损伤:多出现于应用蒽环类药物2周之后,较少见。主要临床表现为左心室功能受损、心肌炎、心包炎和左室射血分数降低等。
(3)慢性心肌损伤:多于应用蒽环类药物数周或1年内发生,最常见。主要临床表现为充血性心力衰竭和心肌病,可有心脏增大、ST段改变和左室射血分数降低,可迅速进展为双室心力衰竭。
(4)迟发性心肌损伤:多出现于应用蒽环类药物1年后,较少见。主要临床表现为心律失常、充血性心力衰竭及隐匿性心室功能障碍等。
2.烷化剂类药物
烷化剂类药物是一种强效免疫抑制剂,临床上应用十分广泛。其导致的心肌损伤一般出现在治疗后数天或数周。具有潜在的心肌细胞坏死的危险性。其主要临床表现为心包炎、心律失常、胸闷、胸痛、心动过速、低血压、奇脉、颈静脉怒张、心包积液、心包压塞、心源性休克、心肌梗死和充血性心力衰竭等。心电图表现有一过性非特异性低电压、QRS波群振幅压低、R波消失、ST段压低、T波平坦或倒置和QT间期延长等。
3.抗有丝分裂药物
抗有丝分裂类药物是一种新型的抗微管装配的抑制剂。在乳腺癌治疗中机制独特、疗效确切,其心肌损伤作用比较少见。紫杉醇可影响心脏的起搏与传导系统,从而导致各种缓慢性心律失常的发生,其中心动过缓是最常见的心脏不良反应,发生率为29%,但大多数情况下因患者临床症状轻微、不典型且为自限性,停药后可自行恢复,因而容易被忽略。还可出现房室束传导阻滞,如果患者同时合并器质性心脏病,发生房室传导阻滞的风险会明显升高。除此之外当紫杉醇类药物与蒽环类药物联用后其心脏*性更容易表现为充血性心力衰竭。
4.抗代谢类药物
抗代谢类药物是一种影响核酸生物合成的抗代谢药物。此类药物可以诱发血管平滑肌收缩以及冠状动脉痉挛,从而诱发“心肌缺血综合征”。主要临床表现为胸痛,在用药第一个疗程中或72h内心绞痛发作,伴随心电图呈现缺血性ST-T(ST段抬高或下移、T波倒置)动态改变,室上性或室性心律失常,部分患者可同时出现心肌损伤标志物的升高。其余症状包括心悸、呼吸困难和血压的改变(包括高血压和低血压),而心肌梗死、心肌炎、心包炎和可逆性心肌病也有相关报道,但总体比较少。
5.铂类药物
铂类药物是一种有效广谱抗肿瘤药物。铂类药物的急性和累积性心肌损害的临床表现均为非特异性,包括心电图异常、心绞痛、急性心肌梗死、高血压、低血压、心律失常、心肌炎、心肌病和充血性心力衰竭等。顺铂给药期间或不久之后,可能会观察到室上性心动过速、发作性心动过缓、心房颤动和房室传导阻滞等各种心律失常,严重者可导致死亡。大多数患者表现为无症状心律失常,约占66.7%。铂类药物相关的心肌损害可以延迟出现,比如高血压、左心室肥大、心肌缺血和心肌梗死。有研究报道,曾服用过一段时间铂类药物的幸存者血浆中,多年后仍可检测到铂类药物的成分。
二、靶向药物
1.阻断信号传导通路的靶向药物
阻断信号传导通路的靶向药物治疗是对特异性分子改变治疗肿瘤的治疗方法。此类药物主要引起的心肌损害有以左室射血分数下降为特征的心肌病,症状性心力衰竭、奔马律和心动过速等。曲妥珠单抗单药治疗导致的左室射血分数下降发生率为3%~7%,而在乳腺癌中联合蒽环类药物治疗时发生率达27%,按照NYHA心功能分级,心功能Ⅲ级的发生率占16%,心功能Ⅳ级发生率占3%。故此类药物所引发的心肌损害的发生与其联合用药治疗方案有关。此类药物引起的心肌损伤主要发生在治疗期间,治疗疗程越长,引起的心肌损伤的发生率越高。值得注意的一点是,曲妥珠单抗引起的心肌损伤无剂量依赖性,不会造成心肌结构损伤,且多为可逆。总的来说,此类药物心脏安全性较好,但目前的研究数据较少。
2.抑制肿瘤血管生成的靶向药物
抑制肿瘤血管生成的靶向药物是目前常用的抗肿瘤治疗药物。此类药物引起的心肌损害主要是高血压、充血性心力衰竭、血栓、动静脉栓塞、出血和心律失常。高血压可在肿瘤治疗过程中随时发生,且具有剂量依赖性。具体来说,低剂量抑制血管生成药物增加3倍的高血压风险,而高剂量则增加7.5倍高血压风险。引发的充血性心力衰竭的诱发因素主要是既往使用心肌损害药物及纵隔放射治疗。此类药物中舒尼替尼和索拉非尼容易诱发动脉血栓,动脉血栓发生率分别为1.7%和1.3%。出血发生率为19.3%,严重出血率3.0%。引发的心律失常主要包括心动过缓、PR和QT间期延长及尖端扭转型室性心动过速等。停药后大多数患者左心室功能都会恢复至基线水平。
抗肿瘤药物治疗引起心肌损伤的危险因素
1.所用药物的最大累积剂量:是引起心肌损伤最显著的影响因素,部分药物的累积量越大,心肌受损程度越严重。
2.药物的血清峰浓度:应用快速静脉注射抗肿瘤药物的患者出现明显的射血分数减少和QRS波群电压降低。
3.既往或目前正进行纵隔或心脏照射。
4.合用几种致心肌损伤的抗肿瘤药物。
5.用药时患者的年龄:儿童或老年人都容易引发心肌损伤。
6.遗传因素:基因改变导致细胞膜通透性、抗氧自由基的能力和代谢等发生改变,易导致心肌损伤。
7.性别:大量的研究发现,女性比男性更容易诱发心肌损伤,而且后果更严重。
8.心脏病史:既往患有心血管疾病的患者行抗肿瘤药物治疗后发生心肌损伤的概率会增加。
9.感染:可加重抗肿瘤药物引起的心肌损伤。
10.生活习惯:吸烟和嗜酒等不良生活方式均可能加重抗肿瘤药物引起的心肌损伤。
抗肿瘤药物引起心肌损伤的检测
抗肿瘤药物所致的心肌损伤在临床上引起明显的心脏病变时预后一般较差,导致比较高的病死率,因此使用抗肿瘤药物治疗时应特别