提到钙通道阻滞剂（CCB），大家对它并不陌生，因为它是我们常用的五大类降压药之一。除了用于降压治疗外，CCB还可以用于治疗心律失常、心绞痛等，是心内科的多功能“神药”。然而，很多人对CCB治疗心绞痛的作用并不熟悉，本文将对CCB的药理和作用机制进行详细分析。
作者：王玉伟金医院
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CCB的药理作用CCB作用基础是非竞争性地阻断电压敏感的L型钙通道的ɑ1亚基，降低通道的开放概率，减少Ca2+内流量。CCB的药理作用主要表现在以下6个方面：
1.对心肌的作用
表现为负性肌力、负性频率和负性传导作用。CCB使心肌细胞内Ca2+量减少，在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩性。窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极均由Ca2+内流引起，地尔硫?和维拉帕米可减慢房室结传导速度，降低窦房结自律性，而减慢心率。
2.对平滑肌的作用
血管平滑肌肌浆网发育较差，血管收缩时的Ca2+主要来自细胞外，故血管平滑肌对CCB很敏感，CCB主要舒张动脉、降低血压，同时使交感神经反射性增高，抵消部分负性肌力作用。另外，CCB也可以舒张支气管平滑肌等。
3.抗动脉硬化作用
Ca2+参与动脉粥样硬化的病理过程，如平滑肌增生、脂质沉积和纤维化，CCB可干扰这些过程，机制如下：①减少Ca2+内流，减轻Ca2+超载所造成的动脉壁损害；②抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性；③抑制脂质过氧化，保护内皮细胞；④硝苯地平可增加细胞内cAMP含量，提高溶酶体酶及胆固醇酯的水解活性，有助于动脉壁脂蛋白的代谢，从而降低细胞内胆固醇水平。
4.对红细胞的作用
红细胞膜的稳定性与Ca2+有密切关系，Ca2+增加，细胞膜脆性增加，在外界因素作用下容易发生溶血；由于红细胞膜富含磷脂，Ca2+能激活磷脂酶使磷脂降解，破坏膜的结构。CCB抑制Ca2+内流，可减轻Ca2+超载对红细胞的损伤。
5.对血小板的作用
已经有试验表明，地尔硫?能抑制血栓素（TXA2）的产生和由ADP、Adr以及5-HT等所引起的血小板聚集。但近年来的研究发现，CCB会抑制CYP3A4酶，使噻吩并吡啶活性代谢产物的血浆浓度减低，降低氯吡格雷等药物的血小板抑制作用，这种抑制作用是否能增加心血管事件的发生率，目前尚有争议。
6.对肾脏的作用
二氢吡啶类CCB可增加肾血流，但对肾小球滤过的作用影响小。
CCB类药物抗心绞痛1.作用机制
CCB常用于防治心绞痛，特别是用于变异型心绞痛时疗效更佳。其作用机制主要体现在以下方面：
①使心肌收缩力减弱，心率减慢，血管平滑肌松弛，血压下降，心脏负荷减轻，从而降低心肌耗氧量。
②可有效阻止狭窄冠脉以及变异型心绞痛患者的冠脉痉挛。在心外膜动脉，其舒张作用与硝酸甘油类似。
③心肌缺血时，钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，而使细胞内Ca2+超载，失去氧化磷酸化能力，最终引起细胞凋亡。CCB可抑制Ca2+内流，从而减轻Ca2+超载，保护心肌细胞。
④降低血小板内Ca2+浓度，抑制血小板聚集。
2.与β受体阻滞剂对比
对于慢性心绞痛患者，初始治疗选择CCB还是β受体阻滞剂一直存在争议，因为这两类药物都能有效缓解症状并减少缺血。CCB与β受体阻滞剂用于心绞痛的推荐意见见表1。
表1CCB与β受体阻滞剂用于心绞痛
3.与硝酸酯类药物对比
作为最常用的抗心绞痛药物，硝酸酯类药物对血管平滑肌舒缩的调节也与Ca2+相关（图1）。
图1CCB及硝酸酯类药物对血管平滑肌的调节
注：*表示活性型；MLCK为肌球蛋白轻链激酶；PDE为磷酸二酯酶；蓝色箭头为引起血管平滑肌松弛的相关环节
硝酸甘油在平滑肌细胞内经谷胱甘肽转移酶催化释放出一氧化氮（NO），NO活化鸟苷酸活化酶，增加细胞内第二信使cGMP的含量，进而激活cGMP依赖性蛋白激酶，减少细胞内Ca2+释放和细胞外Ca2+内流，细胞内Ca2+减少使肌球蛋白轻链去磷酸化，而松弛平滑肌。
CCB类药物直接作用于Ca2+通道，同样减少细胞外Ca2+内流，起到松弛平滑肌的作用。
CCB、β受体阻滞剂、硝酸酯类药物对心肌耗氧量各个因素的影响对比见表2。
表2CCB、β受体阻滞剂、硝酸酯对心肌耗氧量的影响
CCB分类及特点根据与动脉血管和心脏的亲和力及作用比，可以将CCB分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。常用二氢吡啶类CCB有硝苯地平和氨氯地平，非二氢吡啶类CCB有维拉帕米、地尔硫?等。不同种类CCB的药代动力学（见表3）及作用机制大不相同。
表3CCB的药代动力学比较
注：IR立即释放；SR缓释。
1.硝苯地平
硝苯地平的扩血管作用比地尔硫?、维拉帕米更强，可导致小动脉扩张，总外周血管阻力下降，从而降低血压。硝苯地平的负性频率、负性肌力以及负性传导要弱于地尔硫?、维拉帕米，甚至可以因周围血管扩张，引起交感神经活性反射性增强，而导致心率增快。
在治疗心绞痛时，硝苯地平的作用机制主要为，后负荷减少导致心肌需氧量下降和冠状动脉血管床扩张，使心肌供氧量增加。无论是单用还是与β受体阻滞剂联合使用，缓释型硝苯地平均可减少心绞痛和心肌缺血的发作。对于严重的固定性冠状动脉狭窄患者，硝苯地平可能会加剧心绞痛，原因可能是药物过度降低血压后导致反射性心动过速。因此，在治疗心绞痛时，硝苯地平联合β受体阻滞剂要优于单用硝苯地平。
2.氨氯地平
氨氯地平比硝苯地平具有更高的血管选择性，负性肌力作用小，半衰期长，适用于慢性心绞痛合并左心室功能减退的患者。同时，氨氯地平还可以改善内皮功能，抑制平滑肌细胞增殖、迁移，以及改善不良细胞膜变化的作用。
3.维拉帕米
维拉帕米对激活态和失活态的L型钙通道均有作用，对IKr钾通道也有抑制作用，主要用来治疗心律失常。作用机制为：
①降低窦房结自律性，降低缺血时心房、心室、浦肯野纤维的异常自律性，减少后除极后引发的触发活动；
②减慢房室结传导性，终止房室结折返，防止房扑、房颤引起的快速心室率；
③延长窦房结、房室结的有效不应期，延长浦肯野纤维的动作电位时程和有效不应期。
维拉帕米对心脏功能正常的患者，收缩力改变作用较小；然而在心功能异常的患者中，维拉帕米可减少心脏输出量，升高左室充盈压，并加重心力衰竭。静脉使用维拉帕米后不能联合应用β受体阻滞剂，两种药物可同时口服，但有缓慢性心律失常及负性肌力的风险。
4.地尔硫?
地尔硫?的扩血管作用不如硝苯地平，对心脏的抑制不如维拉帕米，它是全身性血管扩张药，可在静息及运动期间降低动脉压，增加诱发心肌缺血所需的做功负荷，也可增加供氧量。一般情况下，地尔硫?很少导致心外膜冠状动脉扩张，但可增加冠状动脉狭窄部位远端心内膜下心肌的血流灌注，并能抑制运动导致的冠状动脉收缩。
参考文献：
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