研究背景：心肺复苏是心脏骤停（CA）治疗的基石。之前我们已经报道了与心肺复苏相关的肺损伤。
目的：评估心肺复苏引起的肺部异常的临床表现和特征，进行机械按压和手动胸部按压（CC）在心肺复苏中的作用。
方法：这项转化研究包括：CA和心肺复苏的猪模型（n=12）；接受机械或人工CC的院外CA患者的多中心队列（n=52）。对复苏后进行的肺部计算机断层扫描进行定性和定量评估，并进行呼吸力学和气体交换。
结果：在实验组（±vs±66，P=0.）和临床研究（±vs±，P=0.）中，机械CC组的肺重量高于人工CC组。在实验研究中，与手动CC组相比，机械CC组的氧合（P=0.）和呼吸系统顺应性（CPl，rs）（P0.）显著降低。机械组右心房压力的变化显著高于手动CC组（54±11vs31±6mmHg，P=0.），并且与肺重量（r=0.，P=0.）和顺应性，rs（r＝-0.，P＝0.）显著相关。机械治疗的患者与人工CC相比，肺密度异常的发生率更高（37％vs8％，P=0.）。
结论：医院外CA患者存在心肺复苏相关肺水肿（CRALE），机械性操作与手动CC相比，这种现象更为显著，并且与CC期间右心房压力的升高相关。
心脏骤停（CA）是全球主要的死亡原因。尽管尽早开始心肺复苏（CPR）和快速除颤已提高了自发循环（ROSC）的成功率，但CA的结局仍然很差。只有12％的医院外CA患者可以存活，而这些幸存者中只有8％能够恢复良好的神经功能。成功进行CA复苏后的高死亡率归因于“CA后综合征”。再灌注后状态，其特征在于全身性炎症导致多器官功能障碍。最近，已经证明，CA后肺损伤的发生率不可忽略，入院后48小时内多达50％的CA幸存者发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），而这种早期ARDS与医院死亡率和不良生活状况相关。神经学结果方面，由于低潮气量通气可改善CA术后的神经认知预后，因此建议进行复苏后肺部保护性通气策略。在一项比较院外CA幸存者的潮气量低于或高于8ml/kg的研究中，观察到ROSC后第一个48小时的潮气量降低与良好的神经系统预后相关，更多无呼吸机和无休克住院日。CA后与肺损伤相关的不同危险因素包括肺缺血-再灌注，胃内容物的吸入，胸部受压引起的肺挫伤和全身性炎症。基于尸检的手动和机械胸部按压（CC）比较显示，分别有4％和18.6％的患者分别接受了手动和机械CC的肺部病变。使用计算机断层扫描（CT）进行影像学研究表明，多达79％的CPR患者可以检测到肺部损伤。尽管有这些观察结果，但仍缺乏CPR后尤其是在引入机械性CC后对肺部异常进行放射学定性和定量CT扫描分析和功能研究。此外，由不同的CC策略产生的施加到呼吸系统的压力（机械式还是手动式），到目前为止尚未进行过调查。因此，本研究的目的是系统评估与心肺复苏相关的肺损伤，并评估是否进行机械和手动胸在猪的CA模型中，胸外心脏按压（CC）可能在这些过程的发展中发挥不同的作用。然后，我们在一项回顾性多中心观察队列研究中证实了我们的观察结果，医院入院时接受了肺部CT扫描的非创伤性院外CA患者。
方法
这项研究包括两个阶段。首先在CA的猪模型中对肺异常表现进行了研究，对机械和手动CPR的时间进行了延长，然后在接受机械或手动CC的医院外CA患者队列中进行了复苏后肺部CT扫描。
实验研究
这是对先前研究的辅助分析。在救护车运输过程中，将CA中的猪随机分为18分钟的机械或手动CC，CA2分钟后，同时开始连续CC，以实现不同步的机械通气。CC是根据年国际CPR指南提供的。机械CC由LUCAS?3.0胸部按压系统提供（Stryker/JolifeAB，隆德，Physio-Control，瑞典），提供连续CC（速率：每分钟±2；深度：53±2mm；工作周期：50±5％）。心肺复苏期间每5分钟减少一次肾上腺素（1mg）。试图进行双相焦耳电击除颤。ROSC被定义为存在窦性心律，平均动脉压超过60mmHg。
监测
连续记录心电图，血液动力学，EtCO2。对于CPR的每一分钟，都要计算最小值，最大值和右心房压力的波动。右心房压力（ΔRAP）的变化被报告为胸腔内压力（ITP）的替代。评估呼吸系统的动态顺应性（CPl，rs）。获得了动脉血气分析。ELISA法测定血浆高敏感性心肌肌钙蛋白T（hs-cTNT），N端前房利钠肽（NTPro-ANP），晚期糖基化终产物的受体（RAGE）和肺表面活性物质相关蛋白D（SPD）。CT扫描和形态分析所有成功复苏的动物在复苏操作结束时进行肺部CT扫描（n=12，机械n=6或手动n=6），并在呼气末呼气时进行。对研究组不知情的两名放射科医生评估了肺部CT扫描，以描述形态学上的肺部改变。
临床研究
这是一项多中心观察性回顾性队列研究。医院的伦理委员会均批准了该研究（伦理委员会，编号）。由于回顾性研究的稀薄性，伦理委员会放弃了知情同意书，并纳入了年至医院的重症监护病房（ICU）入院的CA患者，纳入标准为成人院外非创伤性接受手动或机械CC并在24小时内进行肺部CT扫描的CA。排除标准为吸入性肺炎和/或肺栓塞。由于CT扫描是对患者进行诊断检查的一部分，因此根据临床实践在不间断的通气期间进行了扫描。从患者的电子病历中检索了以下临床数据：性别，年龄，体重，CA特征，生理数据包括换气量和呼吸机设置，ICU，医院死亡率。
肺部CT定量分析
实验组和院外CA患者的肺部CT扫描定量分析采用盲法和公开方法进行手动分割，以测量体积和重量。为了将平均肺密度定义为正常（平均肺CT-）或低于正常（平均肺CT≥-），使用了平均肺CT的HU阈值。
统计分析
连续数据和分类数据分别表示为平均值±标准差或频率（百分比）。适当时通过参数或非参数研究评估组之间的差异。Fisher的精确研究用于分类数据。地下玻璃衰减（GGA）和空域实变（AC）的CT扫描结果的形态分析，在每只动物的六个肺叶中的每一个都评估了它们的存在。为了调整动物内相关性的模型，使用具有稳健聚类的调整后的逻辑回归分析计算了各组之间GGA和AC的比例差异，其中GGA和AC被视为结果变量，胸部按压的类型为暴露变量，将猪视为聚类变量。使用线性回归分析探索了连续数据之间的相关性。统计显著性设定为P值0.05）。
结果
实验研究
图1示出了接受机械或手动CC的猪的代表性CT图像。下图显示，当使用机械CC设备时，平均肺重显著更高。表1显示了动物肺部CT的形态分析。两组中均存在毛玻璃衰减，与手动CC组相比，机械CC中具有弥散模式的叶裂片影响显著更高（83％vs25％，P＜0.）。与手动CC组相比，在机械CC组中更频繁地检测到空域合并（72％对42％，P=0.）。支气管周围血管增厚，小叶间增厚，空气支气管造影，胸腔积液和肋骨骨折两组之间无显著差异。图中说明了受毛玻璃衰减和肺叶分层影响的实变影响的动物比例，表E1和图2。表2总结了有关动物中主要定量CT变量的数据。机械CC组的肺体积比人工CC组高（P=0.）。机械CC组的肺重量高于手动组（P=0.）。机械CC组的充气不良组织高于手动组（P=0.），因此机械CC组的充气良好的组织较少（P=0.）。机械和手动CC组。机械CC组和人工CC组在每个重力水平下的肺密度都较高（治疗效果P=0.，图3，图A）。此外，机械CC组与手动组相比具有较高的腹背梯度（P0.05，图3，图B）。与手动组相比，机械CC组中的PaO2/FiO2显著低于手动组（组时交互作用P=0.）（图4A），ROSC后3小时返回基线值。机械CC组的PaCO2高于人工CC组（逐组交互作用P0.）（图4B）。心肺复苏后CPl，rs显著降低，机械CC组的降幅比人工CC组更严重（逐组交互作用P0.）（图4C）。此外，CPl，rs是与肺总重量（r=-0.，P=0.）（图E1A）和肺总体积（r=-0.，P=0.）（图E1B）负相关。CCs产生的右心房压力（ΔRAP）的变化如图5A所示。与手动CC组相比，在机械CC组中观察到较高的ΔRAP（54±11vs31±6mmHg，P=0.）。ΔRAP与肺呈正相关重量（r=0.，P=0.）（图5B）并与CPl，rs负相关（r=-0.，P=0.）（图5C）。图E2中报告了CC期间RAP波形的代表图像；图E3报告了两组在18分钟的心肺复苏中ΔRAP的差异。在ROSC后72小时，随着时间的流逝血流动力学和血浆生物标志物水平以及肺组织学没有显示组间的显著变化（表E2，图E4-E5）。
临床研究
在观察期内，有52位患者在24小时内接受了CA的肺部CT扫描。表3列出了患者预后数据。接受机械性CC的CA患者显著年轻（P=0.），低血流时间延长了2倍（P0.）与接受手动CC的组相比。在接受机械性CC的16位患者中，有10位接受了静脉-动脉体外膜氧合（V-AECMO），而在手动CC组中，没有患者接受V-AECMO的治疗（P0.）。CT扫描的定量分析显示，机械CC组的平均肺部重量显著高于手动组（P=0.）（表4）。两组之间的肺体积和肺气体体积无差异。机械CC组的未充气肺组织数量显著高于手动组（P=0.），机械CC组的充气不良肺组织数量较高（P=0.），而充气良好的肺组织数量较高。与手动组相比，机械表中的表示较少（P=0.）。表5显示了在ICU入院时和24小时后CA患者的首次动脉血气分析和呼吸机设置。PH，碱过量和乳酸水平显著升高在机械CC组中，相对于手动组。机械治疗的患者在ICU入院时（P=0.）和24h（P=0.），与人工CC组相比，PaO2/FiO2降低。表E4中列出了ICU入院时的血流动力学。临床前和临床研究中探索性异常肺密度的发生率在实验研究中，我们观察到异常肺密度异常的发生率更高。
（4/6对比1/6，分别为67％和17％，P=0.）。在临床研究中，我们证实异常肺的比例明显更高，机械性CC组的高密度（6/16对3/36，37％对8％，P=0.）。我们探讨了年龄和低流量时间在异常肺密度上的作用，因为机械和手动CC组之间它们的差异（表3）。我们观察到机械CC（OR6.6；95％CI，1.39–31.28；P=0.）和低血流时间延长的趋势（OR4.42；95％CI，0.82-23.79；P=0.）与肺密度异常风险较高相关（表E4A）。这些发现使用平均肺部CT作为结果变量得到了证实（表E4B）。我们在4个独立的线性回归模型（模型A-D）中进一步研究了低流速时间和CC类型与平均肺部CT之间的关联（表E5）。为了包括4组患者之间的相互依赖性，我们进行了非参数分析。进行机械性CC并延长CPR的患者显示的平均肺密度显著高于接受人工CC的患者，其低血流时间更短（P0.01），并且与接受人工CC的患者相比，平均肺密度有升高的趋势，CC的低流量时间延长（P=0.）（图6）。
讨论
在这项转化研究中，我们用相似的技术对猪和人的心肺复苏后肺部异常进行了全面描述。在猪CA的临床前模型中，与手动CC相比，CPR导致的肺部异常在机械性CC后更为明显。与手动CC策略相比，机械CC可导致肺重量增加，肺通气减少以及氧合和顺应性降低。机械性CC产生的胸腔内压力波动的强度（通过右心房压力的变化进行评估）与肺重量增加和Cpl，rs降低有关。临床研究证实，与人工CC相比，机械CC术后肺密度增加的频率更高（分别为37％和8％），与动物观察到的一致（分别为67％和17％）。此外，当体重增加时，肺的重量和未充气的肺组织的数量显著增加。使用机械CC策略。伴随着更低的PaO2/FiO2，甚至更高的PEEP水平。与现有文献的比较自80年代以来，已经描述了在CA患者中与CPR相关的肺损伤。通过CT扫描检测到的肺损伤在接受CPR的CA患者中似乎是常见的并发症。一项基于尸检的研究表明，与手动CC相比，机械性CC更常导致肺部病变。但是，这些发现并未得到一致报道。而且，唯一比较机械或手动CC的随机性非劣性安全性研究显示，LUCAS不会比手动CC造成更严重或威胁生命的内脏损害。的确，在这项研究中，机械性CC并没有对动物和人类造成致命的伤害。Liu及其同事描述了从5分钟或10分钟的CA人工复苏后6h猪的毛玻璃衰减的放射学发现。此外，作者描述了与肺泡充血，炎性细胞（即中性粒细胞）和肺泡屏障破坏相似的组织病理学改变，这是由与CA持续时间成比例的肺泡空间中红细胞的存在暗示的。但是，这些实验研究并未解决机械或手动CC的影响。
CRALE的特征
在我们的模型中，与手动CC组相比，机械CC治疗的猪的CPR18分钟导致增加的空域合并和毛玻璃衰减。定性分析后进行了进一步的定量CT扫描分析：这些分析表明，通气损失伴有肺重量增加和重力梯度增加，提示存在肺水肿而不是单一肺不张。与肺的形态学和定量变化相一致，在进行心肺复苏术期间和ROSC早期尤其是在机械CC治疗的动物中，气体交换和呼吸力学受到损害。据报道，无论采用哪种技术，CC后呼吸系统的顺应性都会降低。肺顺应性变化的病因是多方面的。在我们的CA实验模型中，与人工CC组相比，机械CC治疗的猪在ROSC后10分钟时Cpl降低更大，同时肺重量和肺体积更高。这些观察结果表明肺中液体总量的增加。此外，在机械心律不齐组中，在ROC以及长达一小时后的心肺复苏中观察到的PaO2/FiO2低于人工CC组，然后在随后的两个小时内恢复。院外CA患者队列中的发现与动物结果一致。较高的肺重量和未充气和充气不良的肺量通过定量肺部CT扫描在机械CC组中检测到组织。
CRALE的病因
几种可能的机制可能解释了CRALE的起源以及机械CC治疗动物中肺部异常的严重程度。首先，CC期间的肺容量减少，实际上CC期间的肺容量介于功能残余容量（FRC）和残余容量之间，可能导致肺泡减少，剪切伤，并因此导致充气和顺应性损失。但是，与手动CC相比，机械CC必须考虑透壁血管压力产生的根本作用。实际上，CPR期间的ΔRAP与肺部重量呈正相关，与顺应性呈负相关。这种关联性也可以解释研究组之间肺重量的差异，在使用机械心肺复苏术进行CC期间，肺重量主要暴露于高压波动和负压下。基于活塞的设备产生的更好的血液动力学特性可能还会反映在肺血流上，从而导致血管就像Katira等人在另一种情况下所显示的那样。先前曾有报道称胸腔内负压可导致患者出现肺水肿。当间隙压力变为负值时，静水压力梯度增加，导致毛细血管经血流与肺泡充血和发炎。有趣的是，Scharf等人证明负压肺水肿在以下患者中更为明显：心肌功能障碍。CRALE的短暂性和上皮肺损伤的生化或组织学标志物的差异的缺乏支持了水肿具有静水性质而不是通透性增加的假说。病人自发吸气努力对肺损伤发展的有害作用。在出现急性呼吸衰竭时，患者的努力会导致极低的胸腔内压力，以纠正受损的气体交换。尽管在不同的临床情况下，我们认为CRALE和P-SILI可能具有负胸腔内压力的病理生理途径。鉴于确切的机制尚待确定，并且存在潜在的混杂因素（例如，缺血/再灌注和高氧诱导肺损伤和肺不张，将水肿与“CPR相关”而不是“由CPR引起”）似乎更为合适。
局限性
该实验研究是在模拟实际临床挑战的情况下进行的，例如在救护车运输过程中CA后的CPR的管理，将实验结果转化给人类。新颖性代表了另一个优势，因为据我们所知，这是第一份报告，描述了在进行实验性CPR和临床CPR后对肺部CT扫描进行定性和定量分析的综合评估。还必须意识到一些限制。首先，它代表了一项随机临床前研究的次要分析，旨在比较机械和手动CC策略在不直接测量胸膜压力时的血液动力学效应。然而，前瞻性的CT扫描旨在评估肺通气和体重。此外，尚无法进行肺水肿液的生物学评估，以评估肺泡通透性和炎症。
其次，仅研究了一种通气策略。不同步通气在引起肺损伤方面是否比CC本身更普遍，尚不能排除，需要进一步研究。为了确定机械CC期间的最佳通气策略和PEEP设置，有必要进行进一步的研究。我们也不能排除使用呼吸机导致动物气道闭合回路的产生，这与阻抗阈值设备类似，最终导致CC释放和随后的肺水肿期间ITP降低。临床研究的主要局限性是回顾性观察设计，这说明了所研究的院外CA人群的巨大异质性。接受机械性CC的患者经历了明显更长的CPR时间，并显示出更高的体外生命支持比例。根据当地的临床协议，机械性CC主要用于可能获得体外生命支持的CA患者，这在间隔至少CPR15分钟后用于难治性CA的情况。这两个因素的存在均与CRALE相关，但其贡献此外，在这些患者中，有关CC期间如何提供通气的数据正在消失，CPR期间呼吸机设置和监测的异质临床实践已有报道，与国际建议存在显著差异。建议在心肺复苏中机械通气的重要性在院外CA后的结局中起关键作用。临床研究的另一个局限性在于，接受机械性CC的大多数患者都可能接受静脉-动脉（V-A）ECMO。当已经放置了V-AECMO时，进行了肺部CT扫描。V-AECMO显著降低了肺部的肺灌注，同时增加了通气灌注率，增加了肺泡碱中*的潜在风险，从而降低了肺泡液的重吸收。
结论
总之，我们的观察结果突出显示了肺部异常的存在，可能代表了心肺相关性肺水肿（CRALE），机械性和手动CC相比，其表现更为明显，但机械特性和气体交换异常。这些改变是短暂的，并且似乎与CC期间胸腔内压力波动的强度有关。进一步的研究应集中在确定最佳通气策略上，以防止或减少CRALE的发生。
该主题的最新研究聚焦在哪里？
心脏骤停是全球范围内死亡的主要原因，但预后不良。在心脏骤停后有肺损伤的报道。使用计算机断层扫描的影像学研究表明，在进行心肺复苏的患者中，多达79％的患者可检测到肺损伤。到目前为止，尚未研究过不同的胸部按压（CC）策略（机械式还是手动式）的效果（导致对呼吸系统施加不同压力）。
这项研究的创新点？
在这项转化研究中，我们报道在猪和院外心脏骤停患者中，CPR引起的肺水肿在机械性CC后比人工CC更为显著。与手动CC策略相比，机械CC的特点是胸腔内压力波动较高，从而导致肺部重量增加，氧合减少和呼吸系统顺应性降低。该研究的发现与来自动物和人类的心肺复苏相关肺水肿（CRALE）引起的胸部损伤的研究证据一致。
*Accordingtoswinelunganatomylowerlobesincludemiddle,accessoryandcaudallobes(E13).Overallcraniallobesincludebothcraniallobesoftheleftandrightlung.Overalllowerlobesincludebothlowerlobesoftheleftandrightlung.DifferencesamonggroupsweretestedbytheFisher’sexacttest.Differencesofgroundglassconsolidationandairspaceconsolidationamongthegroupsforoverallcranialandlower,andalllobeswereadjustedforthewithinanimalcorrelationbyrobustclustering.Significantp-valuesarereportedinbold.
----AmJRespirCritCareMed.Feb15;(4):-.doi:10./rccm.12-OC.
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