人体患癌，源于两大功能的丧失：
1、细胞复制过程中出错时，细胞核里的TP53家族等为主的监控功能，没有引发细胞生命周期调控程序，出错细胞没有及时启动自杀凋亡。
2、人体免疫系统丧失特异性功能，没有及时识别和扑杀出错的细胞，令其无限复制，长出了肿瘤。
人体长出肿瘤源于两大功能的丧失PD1为代表的免疫检查点抑制剂，试图解除人体免疫系统被肿瘤细胞催眠屏蔽作用，部分恢复免疫系统T细胞的识别扑杀功能。
虽然有效率对大多数肿瘤只有20%左右甚至还不到，但因一旦起效，便能维持较长时间，是化疗和一般靶向药所达不到，因此，一上市，大受抗癌界的欢迎，花巨资搏一搏，碰碰运气。
与此同时，另一个思路应运而起：既然免疫系统的T细胞，丧失对出错细胞的识别和扑杀功能，直接将T细胞拿到人体外面，进行修理后，大量复制，再回输到肿瘤患者体内，会如何？
CAR-T细胞免疫疗法的工作流程这就是CAR-T免疫细胞疗法。多少年来的持续研究，一直停留在试验室里，直到年以来，美国FDA先后批准两款CAR-T细胞疗法，即诺华的Kymriah，和KitePharmar的Yescarta上市，就此开启了肿瘤的免疫细胞治疗的新时代。
全球上市的这两款CAR-T细胞免疫疗法，靶点同为CD19，又称CD19CAR-T细胞免疫疗法，主要用于治疗儿童和年轻成人（2~25岁）的急性淋巴细胞白血病，及成年人复发/难治性大B细胞淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤以及滤泡性淋巴瘤FL、进展的高级别B细胞淋巴瘤。
截止目前，尚无CD19靶点的CAR-T在中国大陆境内上市，但是-9-5日，国家药监局批准复星医药投资的复星凯特的CAR-T细胞免疫疗法，开展临床试验，用于淋巴瘤治疗，其实“益基利仑赛”，就是美国KitePharma的CD19CAR-T细胞注射液Yescarta。
CD19CAR-T细胞免疫疗法获批临床试验也就是说，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法CAR-T，ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，目前美欧有两款上市，中国刚刚批准开展临床试验，试图引进其中一种。
CART细胞免疫疗法，将抗原抗体的高亲和性和T淋巴细胞的杀伤作用相结合，通过构建特异性嵌合抗原受体，经基因转导使T淋巴细胞表达这种嵌合抗原受体，特异性地识别靶抗原从而杀伤靶细胞。
道理很简单，听起来也非常美好，靶向杀伤癌细胞，避免对正常细胞的损伤，然而，临床和应用中，新问题不断，除了难以进入致密的实体瘤中，目前只能应用于血液类肿瘤中（白血病、淋巴瘤等），此外，包括但不限于以下问题：
细胞风暴因子，又称细胞因子释放综合征CRS第一代CAR-T细胞问世时，由于缺乏共刺激因子，T细胞增殖不足，细胞因子产生过少，缺乏抗肿瘤反应。
于是，科学家将嵌合抗原受体CAR进行了改造，将传递信号的CD28或41BB分子的活性域整合到CAR中，力图在抗肿瘤的同时完成自身扩增，增加在体内的存活时间。
但是发现是把双刃剑，改造后的增殖过度，易引起致命性细胞风暴因子。就是免疫激活导致的炎性细胞因子的释放，其发生机制为静脉滴注CART后，患者T淋巴细胞、B淋巴细胞，自然杀伤NK/T细胞和单核/巨噬细胞，释放大量炎症介质，如细胞因子、趋化因子等。
这些炎症介质引起的炎性反应致组织损伤，甚至引起死亡。患者临床表现可发生高热、乏力、疲劳、肌痛、恶心、厌食、心动过速、低血压、毛细血管渗漏、心功能不全、肾损害、肝衰竭、弥漫性血管内凝血等症状。
引发细胞风暴因子的直接因素，是超生理水平的炎性细胞因子。现在，有学者根据之前处理T细胞治疗相关细胞风暴因子的经验，提出了一套用于对其严重程度进行分级的5级系统，并根据相应级别提供了各自的治疗选择，以使患者致命危险并发症的风险最小化，同时最大化CART治疗效果。
目前，关于细胞因子风暴造成的不良反应，解决方案主要有：使用糖皮质激素来药物，如甲泼尼龙；使用靶向阻断上调胞因子信号转导通路的药物，如托珠单抗；引入自杀基因，其基因产物会在无其他活性药物作用时，表现出细胞*性，导致表达该基因的CAR-T细胞被选择性清除，避免CAR-T细胞潜在的*性反应等等。相关自杀基因技术还在研究中。
细胞风暴因子持续被研究脱靶效应肿瘤表面的抗原可分为相关性抗原TAA和特异性抗原TSA两类。
传统CAR-T细胞，一般只能识别一种抗原。由于CART细胞普遍识别的TAA抗原并非肿瘤细胞所独有，它们与非肿瘤组织靶抗原接触时，便会引起所谓的“脱靶现象”。
这种不良反应，可以从轻微的单系别缺乏如B细胞再生障碍性贫血，到严重的不良反应如死亡，影响范围包括胃肠道、血液系统、呼吸系统等。
目前大多数针对重要组织不表达或相对可损耗组织表达的肿瘤相关抗原TAA。其中,关于针对CD19、CD20和CD22为靶抗原的CAR-T细胞，治疗B细胞恶性肿瘤的研究最多，原因是即便损伤了成熟B细胞，也只是暂时、可恢复的。
为了避免脱靶效应的副作用，科学家设计了一种识别双抗原的CAR-T细胞，首先CAR-T细胞识别肿瘤细胞A抗原，并激活细胞内CAR编码序列表达，CAR表达后其表面的单链抗体再识别肿瘤细胞的B抗原，从而激活CAR-T细胞并杀伤肿瘤细胞。
这些靶向双抗原的CAR-T细胞可以杀伤表达双抗原的肿瘤细胞，使杀伤更为精准，同时避免了“脱靶效应”的发生。
还设计了一种双结构的转换器，转换器一端连接CAR-T细胞表面的单链抗体、另一端连接肿瘤细胞表面的抗原。通过使不同转换器与不同抗原结合，达到利用单一CAR-T细胞治疗多种肿瘤和识别肿瘤细胞多个靶点的目的，从而使CART治疗更为精准、可控。
CAR-T的脱靶效应会产生副作用神经*性神经系统不良反应，在接受CD19特异性T细胞治疗的患者中已有报道，包括精神错乱、谵妄、表达性失语、迟钝、肌阵挛、癫痫发作等，在应用双特异性T细胞结合蛋白治疗患者中也有类似事件。
其机理目前尚未可知。
细胞因子水平升高与神经系统症状有关似乎是合理的解释，也有研究认为是CAR-T细胞*性对中枢神经系统的直接作用，但这些尚未被证实。
出现神经系统不良反应的患者中，目前的临床信息还不能说明，脑脊液中基因工程T细胞的数量，与中枢神经系统白血病症状，是否具有相关性。同样除临床症状外，脑电图记录并没有可靠的证据证明癫痫发作。
到目前为止，神经系统不良反应在大多数病例中是可逆的，目前尚不清楚这种不良反应是局限于CD19特异性T？还是其他肿瘤相关抗原也会存在？
对于CAR-T治疗引起的神经*性，一般来说，轻微的临床体征是受自我限制的，能够在几天内自行缓解。严重一些的症状则，可能需要单独或与地塞米松的支持治疗，可在4周内完全缓解。可是，这种意外*性也有严重到引起死亡的记录。
此外，CAR-T疗法存在的不良反应还包括过敏反应、移植物抗宿主病、肿瘤溶解综合征等。
治疗实体瘤，还没能破解如何进入致密的肿瘤内部，以便发挥作用；治疗血液类癌，仍然如此多的副作用，需要研究清楚和采取应对办法。CAR-T细胞免疫疗法，任重道远！